252例細菌性肝膿腫臨床病原學特點及耐藥性分析

周 義，李昌平

(西南醫科大學附屬醫院消化內科，四川瀘州 646000)

細菌性肝膿腫是肝實質的化膿性感染，可引起嚴重的并發癥，如轉移性眼內炎[1]、中樞神經系統感染[2]、壞死性筋膜炎等[3]。由于糖尿病及膽道疾病患者數量增加，細菌性肝膿患病率呈上升趨勢[4]。近年，廣譜抗菌藥物的大量使用，多重耐藥菌、高毒力致病菌的出現，抗菌藥物耐藥率逐漸上升，細菌性肝膿腫的病因、治療方式趨向多元化。因此，細菌性肝膿腫的臨床特點、病原菌分布、藥敏結果及治療成為消化界研究的熱點。本文通過分析本院近8年收治的252例細菌性肝膿腫患者的臨床資料，為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2009年1月至2017年2月收治的細菌性肝膿腫患者252例。有發熱、寒戰、右上腹痛、惡心嘔吐、黃疸、乏力等臨床表現，經B超、CT或MRI檢查明確，部分患者行血液、膿液培養或外科手術明確診斷，并排除阿米巴肝膿腫、結核性肝膿腫和真菌性肝膿腫。

1.2方法 記錄患者一般資料、臨床癥狀體征、實驗室檢查(白細胞計數、中性粒細胞率、血紅蛋白、血小板計數、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、清蛋白、堿性磷酸酶等)、影像學檢查(膿腫部位、大小)、血培養/膿液培養細菌、藥敏結果、治療方案(單純抗菌藥物、抗菌藥物基礎上經皮肝穿刺抽膿及置管引流術或外科手術、白細胞恢復正常時間、病死率、住院時間及治療費用。

2 結 果

2.1一般資料 細菌性肝膿腫患者252例，年齡4～91歲，平均(53.2±15.1)歲，其中男160例(63.5%),女92例(36.5%)，男性患者平均年齡(51.2±16.6)歲，女性患者平均年齡(56.4±12.0)歲，二者差異無統計學意義(P=0.07)。合并基礎疾病患者215例(85.3%)，其中2型糖尿病104例(41.3%)，膽道系統疾病(膽囊炎、膽囊結石、膽道手術史)68例(27.0%)，心血管疾病(高血壓、冠心病)33例(13.1%)，惡性腫瘤6例(2.4%)，慢性腎功能不全2例(0.8%),人類免疫缺陷病毒(HIV)感染2例(0.8%)。

2.2臨床癥狀及體征 所有細菌性肝膿腫患者中發熱188例(74.6%)，腹痛146例(57.9%)，寒戰130例(51.6%)，乏力128例(50.8%)，惡心嘔吐60例(23.8%)，黃疸24例(9.5%)，感染性休克5例(2.0%)；右上腹壓痛115例(45.6%)，肝腫大12例(4.8%)。

2.3實驗室檢查 白細胞(WBC)>10×109/L 176例(69.8%)，中性粒細胞>70% 212例(84.1%)，血紅蛋白60～110 g/L 126例(50%)，血小板(PLT)<100×109/L 34例(13.5%)，丙氨酸氨基轉移酶>40 U/L 102例(40.5%)，清蛋白<35 g/L 156例(61.9%)、清蛋白<30 g/L 94例(37.3%)，γ-谷氨酰轉肽酶>45 U/L 194例(77.0%)，堿性磷酸酶>100 U/L 178例(70.6%)。

2.4影像學檢查 所有患者完善腹部超聲檢查陽性率為92.1%(232/252)，部分患者行腹部CT或MRI檢查，其中4例不能排除肝臟惡性腫瘤經病理檢查證實。肝膿腫的分布為右葉178例(70.6%)，左葉58例(23.0%)，雙葉16例(6.3%)，單發膿腫198例(78.6%)，多發膿腫54例(21.4%)。

2.5病原學分析 全組252例患者中136例行細菌血培養，陽性44例(32.4%)，108例行細菌膿液培養，陽性76例(70.4%)，60例同時行膿液、血液細菌培養，同時陽性10例(16.7%)。共培養出病原菌118株，其中肺炎克雷伯菌76株(64.4%)，大腸埃希菌30株(25.4%)，其他少見致病菌鮑曼溶血不動桿菌、草綠色鏈球菌各4株(3.4%)，螢光/惡息假單胞菌2株(1.7%)，弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌各1株(0.8%)。

2.6藥敏試驗結果 118株致病菌均進行藥敏試驗，檢出超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)陽性細菌30株(25.4%)。118株致病菌對23種抗菌藥物的藥敏結果見表1。

2.7治療方案 所有肝膿腫患者均使用靜脈抗菌藥物治療，主要以第3代頭孢菌素或碳青霉烯類聯合氟喹諾酮類及奧硝唑為主，并發糖尿病者予以控制血糖。252例患者中120例(47.6%)經單純抗菌藥物治療，76例(30.2%)經外科手術(開腹膿腫切開引流及腔鏡下膿腫切開引流)聯合抗菌藥物治療，56例(22.2%)為經皮肝穿刺置管引流術治療。3種治療方法的具體情況比較見表2。

表1 118株致病菌對23種抗菌藥物的藥敏結果(%)

表2 肝膿腫不同治療方法的比較

*：P<0.01，與單純抗菌藥物治療組比較，△：P<0.01，與外科手術組比較

2.8治療結果 所有患者治愈242例(96.0%)，8例(3.2%)因自身經濟原因自動出院，死亡2例(0.8%)。死亡患者因嚴重感染導致休克、器官衰竭而死亡。

3 討 論

細菌性肝膿腫是肝實質的液化性壞死，是一種潛在威脅生命的消化系統疾病[5]。最近研究發現，肝膿腫的發病率、病原學特點存在一定的地區差異[6]。西方國家細菌性肝膿腫的發病率1.1～3.6 /10 萬人，我國臺灣17.6/10萬,大陸地區5.7/10萬，病死率3%～30%[7]。瀘州地區肝膿腫的發病情況尚未見報道。

近年，世界各地尤其是東南亞國家細菌性肝膿腫的發病率升高，流行病學及病原學特點發生變化[8]。過去細菌入侵肝臟的途徑主要是膽源性感染；如今隨著糖尿病患者數量的增加，隱源性肝膿腫所占比例上升，肝膿腫合并糖尿病患者增加。本組細菌性肝膿腫并發糖尿病者占41.3%，與國內研究[9]一致。糖尿病誘發肝膿腫的風險是健康人群的3.6～9倍，但并不增加患者的病死率[6，9]。糖尿病易誘發肝膿腫可能原因是糖尿病患者體液免疫功能、較高的血糖水平抑制了白細胞趨化和吞噬能力，血液循環中高糖促進細菌的生長和繁殖[10]。同時，研究發現細菌性肝膿腫患者患原發性肝癌、結直腸惡性腫瘤的概率增加[11]。提示對于此類細菌性肝膿腫患者需進一步檢查，排除潛在消化系統惡性腫瘤的可能。

本研究中細菌性肝膿腫主要表現是發熱(74.6%)、腹痛(57.9%)、寒戰(51.6%)；而右上腹壓痛、肝區叩痛、肝大等陽性體征發生率較低。提示疾病部位的癥狀體征少，缺乏特異性，增加了臨床診斷的難度。早期診斷不僅需要詳細的病史、有針對性的檢查，還需動態觀察患者病情，必要時經細菌培養或穿刺病檢明確。肝膿腫作為肝臟的感染性疾病，在實驗室檢查上有明顯變化，70%的患者炎癥反應因子白細胞、中性粒細胞高于正常，本研究中69.8%的患者白細胞升高，84.1%的患者中性粒細胞升高。目前超聲檢查是肝膿腫首選的檢查方法，其敏感性高達96%，可觀察膿腫大小、形態、位置、數量、液化與分隔，且操作簡單，短期內可重復。

2004-2015年的一項研究發現肺炎克雷伯菌感染率呈上升趨勢，成為細菌性肝膿腫最常見的致病菌，本組患者中肺炎克雷伯菌檢出率為64.4%，與文獻[6]一致。同時，肺炎克雷伯菌肝膿腫起病隱匿，易引起全身癥狀及轉移至其他器官引起嚴重并發癥，因此應早期排膿且使用抗菌藥物減少并發癥的發生和患者的死亡[12]。LEE等[1]指出患者一旦考慮為細菌性肝膿腫，為減少細菌大量繁殖出現災難性的并發癥如轉移性眼內炎、中樞神經系統感染[2]等，應當立即使用廣譜抗菌藥物。因而，盡可能的明確細菌性肝膿腫的病原菌對其治療至關重要。

大量廣譜抗菌藥物的使用使得抗菌藥物耐藥率升高，成為全球嚴重的公共衛生問題。本研究發現，118株致病菌對氨芐青霉素、哌拉西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、復方新諾明耐藥廣泛，耐藥率依次是100.0%、55.8%、33.9%、32.7%、32.1%，早期經驗性治療應避免選用上述藥物。本組患者中培養出ESBLs細菌30株，其中大腸埃希菌16株，肺炎克雷伯菌12株，草綠色鏈球菌2株。研究發現ESBLs陽性率逐漸增加，尤其是大腸埃希菌，本組大腸埃希菌占ESBLs比例為53.3%(16/30)，與文獻[13]一致。TZOUVELEKIS等[14]指出對ESBLs細菌的治療應首選碳青霉烯類,但不幸的是已有研究報道菌株對該類抗菌藥物產生耐藥。本組研究發現2株致病菌對厄他培南耐藥。因此，應加強抗菌藥物的管理，尤其是那些強效抗菌藥物應嚴格管控。由表1可見致病菌對第3代頭孢菌素及碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高，在藥敏明確之前可優先選擇上述藥物聯合氟喹諾類及奧硝唑抗感染治療。

當前，細菌性肝膿腫治療方法呈現多樣化。開腹手術為傳統的膿腫切開引流方法，可較準確地定位膿腫位置、充分引流膿液，但具有創傷大、術后恢復慢、住院時間長、費用高等缺點；腹腔鏡下切開引流術具有創傷小、疼痛少、恢復快等優點，但費用較高。本組患者中76例(30.2%)患者行外科手術(開腹及腹腔鏡膿腫切開引流術)，術后住院時間最長，費用最高。隨著影像技術的發展，經皮穿刺置管引流術被廣大臨床醫生認可，具有創傷小、恢復快、操作簡單等優點。本組患者56例(22.2%)行經皮肝穿刺置管引流術，術后與單純抗菌藥物治療組比較，膿腫直徑、白細胞恢復正常時間縮短(P<0.01)，與外科手術相比，最大膿腫直徑(P=0.44)、白細胞恢復時間(P=1.0)、治療費用(P=0.074)方面差異無統計學意義，但住院治療時間明顯縮短(P<0.01)。本組患者中120例(47.6%)僅使用抗菌藥物治療，該組患者住院費用最低，與外科手術組(P<0.01)、經皮肝穿刺置管引流組比較(P=0.021)，差異均具有統計學意義；且住院時間較外科手術組縮短(P=0.01)。因此，對本組資料而言，3種治療方式各有利弊。單純抗菌藥物治療適合早期膿腫液化不全、全身毒性癥狀較輕或多發小膿腫(直徑小于3 cm)患者。若單個膿腫直徑較大，液化完全、位置表淺可優先選擇經皮肝穿刺抽膿及置管引流術聯合抗菌藥物治療。大部分患者經上述兩種治療方式可以達到治愈。但對于膿腫較大(>10 cm)、位置較深不宜穿刺或合并其他疾病需手術治療者則應采取外科手術干預。因此，細菌性肝膿腫患者治療應根據其不同的適應證采取個體化治療。

本組患者2例死亡,死亡率0.8%，低于文獻報道的3%～8%[9]。研究發現細菌性肝膿腫發生感染性休克患者的死亡率高達50%[15]，而感染性休克的發生與患者年齡、惡性腫瘤、低血壓、呼吸急促、高乳酸血癥密切相關[16]，臨床診療過程中出現上述危險因素，應警惕感染性休克的發生。LEE等[17]指出，產氣膿腫、多重耐藥菌株、轉移性感染、急性呼吸衰竭與細菌性肝膿腫患者的死亡密切相關，是增加死亡率的影響因素。因此，臨床醫師在診療過程中若患者出現上述癥狀應積極采取應對措施，降低死亡風險。

總之，細菌性肝膿腫最常見的致病菌是肺炎克雷伯菌。當前抗菌藥物耐藥率高，在臨床診治過程中，應及早行藥敏試驗，為臨床抗菌藥物選擇提供依據。細菌性肝膿腫患者的治療方法應根據適應證采取個體化治療，提高治愈率，降低死亡率及并發癥的發生率。

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