糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的Meta分析

符月琴　白濤

【摘 要】目的：應(yīng)用Meta分析的方法評價糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的近期療效。方法：采用計算機(jī)檢索Pubmed、Google Scholar、中國知網(wǎng)期刊、萬方等數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，檢索時間從建庫至2016年6月，檢索糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的臨床隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)。由兩名評價者分別檢索和收集資料，采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的6條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用Revman 4. 2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入3項RCT研究，包括162例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎療效肯定。結(jié)論：糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎對于改善患者臨床癥狀效果明顯。

【關(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素急性間質(zhì)性腎炎；Meta分

Abstract Objective： To study the recent effects of glucocorticoid in the treatment of Acute Interstitial nephritis（AIN）. Method：Pubmed，Google Scholar，CNKI，Wanfang were searched.at the same time the information from relevant literations until June 2016 were searched by hand.To be eligible，studies had to be randomized controlled trials.The literatures were screedned independently by two reviewer according to the inclusion and exclusion criteria，and the methodological quality was assessed.Satistic software Revman 4.2 was used to conduct analysis.Results：Three articles were included in this study with a total of 162 patients.Meta analysis results were as follows：Glucocorticoid has the better therapeutic effect than that of supportive treatment on the response rate increased.Conclusion：Glucocorticoid has the better therapeutic effect than that of supportive treatment in the treatment of Acute Interstitial nephritis.

Key words： Glucocorticoid；Acute Interstitial nephritis；Meta-analysis

【中圖分類號】R692.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）01-03-0-01

急性間質(zhì)性腎炎（AIN）是由多種病因引起的、臨床表現(xiàn)為急性腎損傷（AKI），病理以腎間質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤、腎小管呈不同程度變性為基本特征的一組臨床病理綜合征，腎小球或腎小管不受累或受累相對輕微。藥物和感染是最常見的原因，其次為自身免疫相關(guān)的特發(fā)性AIN。此外，理化因素、代謝因素、血液系統(tǒng)疾病等均可引起AIN。經(jīng)典四聯(lián)征為無菌性白細(xì)胞尿、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、短期內(nèi)進(jìn)行性腎功能減退，腎活檢病理是診斷AIN的金標(biāo)準(zhǔn)。病理通常表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性分布的腎間質(zhì)水腫，伴有數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。免疫熒光一般均為陰性，有時可見IgG及C3沿腎小球毛細(xì)血管袢呈線樣或顆粒樣沉積。

既往研究證實，一旦觸發(fā)急性炎癥，就會快速出現(xiàn)不可逆的炎癥反應(yīng)，伴隨基質(zhì)增生、缺血、小管萎縮，并最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，關(guān)鍵步驟為纖維母細(xì)胞的大量增殖擴(kuò)散，并轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞，進(jìn)一步表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白并產(chǎn)生大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)[1，2]，早在急性炎癥發(fā)生的一周內(nèi)，就可能出現(xiàn)了基質(zhì)增生[3]。AIN發(fā)病的免疫機(jī)制是臨床使用激素治療的有力依據(jù)，早期一些小樣本研究認(rèn)為激素治療可有效緩解急性間質(zhì)性腎炎[4，5，6]，但目前缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究，并且既往一些回顧性研究認(rèn)為接受激素治療可能會導(dǎo)致病理和治療初期出現(xiàn)更嚴(yán)重腎損傷[7，8，9，10，11]。本文通過檢索整理目前發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)性評價，以期望為臨床工作提供一些依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索的數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Google Scholar、中國知網(wǎng)期刊、萬方等數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，檢索時間從建庫至2016年6月，英文檢索詞包括Glucocorticoid Acute Interstitial nephritis 、Meta-analysis、treatment、therapy、Clinical trial；中文檢索詞包括糖皮質(zhì)激素、急性間質(zhì)性腎炎、臨床研究。檢索糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的臨床隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為公開發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的RCT研究；（2）研究對象為明確診斷的急性間質(zhì)性腎炎的患者；（3）測定指標(biāo)包括：總緩解率（response rate，RR）和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。療效分為有效（efficacious，EF）、無效（deterioration， DE）；（4）對于同一作者多次報道的文獻(xiàn)，采用最新、最完整的報道，本研究納入的文獻(xiàn)均為全文，所有的數(shù)據(jù)均從原文獲得。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）數(shù)據(jù)資料不完整；（2）綜述、病案報道和會議摘要；（3）非RCT研究及治療方案中混有中藥試驗的RCT研究；（4）原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的“偏倚風(fēng)險評估”條目對RCT進(jìn)行質(zhì)量評價。項目包括：

（1）采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；（2）是否進(jìn)行分配方案隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或不清楚，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足未使用或不正確，評為C級。

1.5 發(fā)表偏倚分析

通過觀察漏斗圖是否對稱來評價發(fā)表偏倚，若存在疑似偏倚，進(jìn)一步分析原因。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 4.2軟件對所選文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。對每個分析均行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性檢驗采用檢驗，P>0.05為研究間無異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型（fixed effectmodel）進(jìn)行加權(quán)合并，反之為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effectmodel）對統(tǒng)計量進(jìn)行加權(quán)合并，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。若異質(zhì)性過大時，則僅采用描述性分析。本研究涉及計數(shù)資料，結(jié)果用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選：共檢索相關(guān)文獻(xiàn)6177篇，通過瀏覽標(biāo)題和文獻(xiàn)等方法篩選，共選出229篇，通過閱讀摘要或全文入選11篇，除去治療方案中混有中藥試驗及終點事件記錄不規(guī)范的文獻(xiàn)共8篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選3篇，見圖1。納入研究的基本資料見表1。

2.2 方法學(xué)評價：納入文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組，未提及雙盲，無選擇性數(shù)據(jù)報告。均未提及隱蔽分組及其他偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果：糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎療效肯定，分析結(jié)果見圖2。對EF異質(zhì)性檢驗，=0.45，df=2，P，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量OR，結(jié)果顯示OR=6.45，95%CI為2.71-15.34，P<0.0001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)論說明：急性間質(zhì)性腎炎確診后立即積極去除原發(fā)病因，如藥物相關(guān)性急性間質(zhì)性腎炎停止使用毒性藥物及同類藥物，除外激素使用禁忌癥，根據(jù)病情酌情給予糖皮質(zhì)激素治療后，在尿中白細(xì)胞減少、血肌酐水平下降、皮疹完全或部分消退、腰腹痛癥狀緩解等方面存在一定的療效，值得臨床推廣。

2.4 發(fā)表性偏倚的評估：通過倒置漏斗圖結(jié)果顯示，有效率相關(guān)的漏斗圖兩側(cè)對稱，無發(fā)表性偏倚。見圖3.

3. 討論：AIN是門診和住院發(fā)生AKI病人的多見原因。2004年的報道中提到，藥物相關(guān)性腎間質(zhì)損害是發(fā)生AIN的主要原因，其中1/3與使用抗生素有關(guān)[15]，在過去的十余年中，AIN免疫機(jī)制的探索有極大的進(jìn)展，隨之出現(xiàn)對于治療方案的探討。藥物相關(guān)性急性間質(zhì)性腎炎的最主要治療是停用有害藥物，多數(shù)病人早期識別AIN并且停藥有利于全部或者部分恢復(fù)腎功能，但對于同時服用多種藥物的人來說存在一定困難。一些臨床醫(yī)生認(rèn)為AIN免疫反應(yīng)機(jī)制類似于一個過敏炎性過程，大劑量的糖皮質(zhì)激素可以抑制T細(xì)胞的聚集從而改善腎功能。但對于激素治療客觀指征、開始的時機(jī)和具體劑量缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究，所以目前激素使用均基于臨床判斷。現(xiàn)試用Meta分析方法評價糖皮質(zhì)激素對急性間質(zhì)性腎炎的療效，希望能為臨床治療提供循證學(xué)方面的證據(jù)。

本文通過篩選現(xiàn)有的RCT研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)去除導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎的原發(fā)因素后，早期使用糖皮質(zhì)激素在緩解臨床癥狀、外周血嗜酸性粒細(xì)胞減少及血肌酐水平較發(fā)病時明顯下降等方面療效明顯，與對照組相比，糖皮質(zhì)激素治療的總有效率明顯高于一般的對癥支持治療。

本研究尚存在以下不足，有待進(jìn)一步研究和完善。（1）納入文獻(xiàn)較少。受研究的統(tǒng)計學(xué)方法限制，大量小樣本研究因統(tǒng)計指標(biāo)不夠全面而無法納入本研究進(jìn)行循證學(xué)分析，不能進(jìn)行全面的亞組分析和深入探討糖皮質(zhì)激素治療介入時機(jī)、具體劑量和不良反應(yīng)。（2）不同研究間的入選AIN患者臨床基線特征和治療方法不完全一致，可能影響其療效判斷。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎在緩解臨床癥狀、改善腎功能等方面有較好的近期臨床治療效果，與對癥支持治療相比，可明顯提高治療有效率。雖然目前缺乏較大樣本臨床研究，但是對于急性間質(zhì)性腎炎治療有如下共識：（1）對于特發(fā)性AKI患者，考慮存在AIN后，立即去除可能導(dǎo)致AIN可疑因素，如停用可疑藥物，避免造影劑的使用等；（2）在腎功能受損的一周內(nèi)，盡可能行腎臟穿刺活檢，明確腎臟病理改變；（3）如果AKI持續(xù)時間不足3周，腎組織活檢病理示腎間質(zhì)纖維化程度較輕，并且無糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥（如嚴(yán)重感染、血糖較難控制等），可靜脈或口服激素；（4）如果腎功能好轉(zhuǎn)，可持續(xù)使用4-6周糖皮質(zhì)激素后逐漸減量；（5）如果使用大劑量糖皮質(zhì)激素4-6周后，腎功能無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)撤停激素治療。對于糖皮質(zhì)激素治療不能耐受或者療效較差患者可考慮使用嗎替麥考酚酯治療。總之，基于目前的研究結(jié)論，探討糖皮質(zhì)激素治療急性間質(zhì)性腎炎的近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)的差別，尚需要大樣本、多中心完全隨機(jī)對照的臨床試驗隨訪跟蹤。

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