外用噻嗎洛爾和激光治療嬰幼兒血管瘤療效比較

林 曉 錢秋芳 黃 迎 陳茜嵐

嬰幼兒血管瘤(IH)為嬰幼兒期較常見的良性腫瘤，發病率約為10%～12%[1]。大部分血管瘤無需治療可自行消退，但何時能退、消退到何種程度仍無法預測，且自行消退后往往會遺留纖維脂肪贅生物。位于暴露部位的血管瘤，可影響幼兒容貌及心理健康發育，宜盡早治療。淺表型嬰幼兒血管瘤既往多采用激光治療，效果肯定。近年來，外用β受體阻滯劑(較常用的為馬來酸噻嗎洛爾滴眼液)的應用越來越多，也取得了肯定的療效。對于淺表型嬰幼兒血管瘤，這兩種方法該如何選擇？目前為止，尚沒有報道具體分析比較過兩種療法的特點和差異。本研究回顧性分析和比較了兩種方法治療嬰幼兒淺表型血管瘤的療效及副反應，為臨床選擇應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2015年7～12月在我院血管瘤?？剖自\并接受外用噻嗎洛爾滴眼液治療的患兒91例，接受激光治療的患兒85例。這些患兒根據病史及臨床表現，結合彩色多普勒超聲，及Waner等血管瘤分類方法[2]確診為淺表型嬰幼兒血管瘤，且排除支氣管哮喘、呼吸道感染及嚴重心臟疾病史，激光治療的患兒除外疤痕體質家族史。其中，外用組男39例，女52例，月齡1～11個月，平均(3.58±2.32)個月，治療前平均瘤體厚度(2.38±1.40)mm。激光組男37例，女48例，月齡1～12個月，平均(3.81±2.47)個月，治療前平均瘤體厚度(2.09±1.59)mm。兩組患兒在性別、年齡和瘤體厚度上具有可比性。

1.2 儀器與參數 外用組所用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液為武漢五景藥業有限公司生產。激光則采用美國賽諾秀公司Cynergy雙波長脈沖激光儀，可序貫發射波長585 nm的強脈沖光PDL和1064 nm的Nd:YAG兩種激光，光斑大小7 mm。一般PDL選擇脈寬0.5～10 ms，能量密度6～9 J/cm2，Nd:YAG激光選擇脈寬15～40 ms，能量密度20～50 J/cm2。治療中采用Smartcool動態冷卻系統。

1.3 治療方法 外用組先清潔血管瘤表面皮膚，再取醫用紗布6層，剪至近瘤體大小(需完全覆蓋瘤體)，將0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液滴于紗布上，以紗布全部濕透、不滴水為度，敷于瘤體上，持續30 min，在患兒熟睡時進行，必要時以保鮮膜固定防止紗布滑落。每日濕敷2次，間隔時間>8 h。由家長負責每日給藥，并觀察用藥后患兒局部皮膚反應及呼吸、心率、睡眠、是否腹瀉等情況?；純好吭露ㄆ陂T診復查，觀察并記錄瘤體大小、顏色和質地變化，局部皮膚有無皮疹、瘙癢、破潰等情況。瘤體連續2個月無繼續改善可停止治療。

激光治療患兒家屬首次簽署知情同意書。每次治療前專人同一相機、同一角度拍照?！?個月齡患兒治療前予5%復方利多卡因乳膏封包1 h?；純杭安僮髡呔宕髯o目鏡。常規清潔消毒皮膚后，根據患兒皮膚性質、瘤體部位、顏色、厚度及激光照射即刻反應來選擇和調節治療參數。激光垂直發射至皮膚，光斑之間可重疊10%左右。術后局部冰袋冷敷10～20 min，外用抗生素軟膏7～14天。局部避免搔抓，痂皮自然脫落。復診及治療間隔均為1個月。所有患兒治療前后均行瘤體超聲檢查。

1.4 療效評價 采用Achauer等提出的IV級標準[3]對治療結果進行評價：I級為瘤體消退0～25%，II級為瘤體消退26%～50%，III級為瘤體消退51%～75%，IV級為瘤體消退76%～100%。有效率為II級及以上計算。主要根據瘤體超聲厚度變化，結合患兒家長及醫生對瘤體的觀察進行評價。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 外用組 91例患兒中有6例瘤體繼續增生，余85例瘤體均得到控制或不同程度縮小且顏色變淡(圖1、2)，平均瘤體厚度從(2.38±1.40)mm減至(1.23±1.64)mm(t=8.51，P<0.01)，療程1～16個月不等，其中療效I級8例，II級6例，III級5例，IV級66例，II級以上有效率為84.6%。隨訪至患兒18個月齡，無復發。

2.1.2 激光組 85例患兒中，7例瘤體繼續增生，余78例瘤體均得到控制或不同程度的縮小且顏色變淡(圖3、4)，平均瘤體厚度從(2.09±1.59)mm減至(0.89±1.71)mm(t=7.26，P<0.01)，療程1～7個月不等，其中療效I級3例，II級5例，III級4例，IV級66例，II級以上有效率為88.2%。隨訪至患兒18個月齡，無復發。

圖1 額部瘤體外用噻嗎洛爾治療5個月前后對比 1a:額部瘤體治療前;1b：額部瘤體治療后圖2 胸部瘤體外用噻嗎洛爾治療11個月前后對比 2a:胸部瘤體治療前;2b：胸部瘤體治療后圖3 手部瘤體激光治療3個月前后對比 3a:手部瘤體治療前;3b:手部瘤體治療后圖4 手臂瘤體激光治療2個月前后對比 4a:手臂瘤體治療前;4b:手臂瘤體治療后

2.1.3 兩組比較 兩組總有效率相近(表1)。外用組在治療4個月后有效率趨于穩定，激光組在治療2個月后有效率趨于穩定，激光組治療前2個月有效率顯著高于外用組(表2)。激光組平均治療時間和達到IV級療效所需時間亦顯著短于外用組(表3)。

表1 外用組和激光組總療效 例(%)

注：χ2=0.49,P>0.05

表2 兩組各月有效率比較

表3 兩組治療時間比較 月

2.2 不良反應 噻嗎洛爾組3例局部皮膚輕度脫屑，所有患兒未出現明顯呼吸、心率改變、睡眠障礙及腹瀉等癥狀。激光組所有患兒術后局部均有不同程度的發紅和水腫，部分出現淺表性水皰。有10例患兒出現局部色素減退，6例局部色素沉著，4例同時出現局部色素減退與色素沉著，均在2～9個月后恢復，4例治療后輕度淺表性疤痕，外用喜遼妥數月后恢復。2例由于激光后水皰護理不當遺留輕度凹陷性疤痕。

3 討論

β受體阻滯劑外用治療血管瘤取得良好療效是2010年Guo等[4]首次報道的。研究發現，β受體阻滯劑可作用于血管瘤血管內皮細胞的β2腎上腺素受體(β2-AR)，減少血管內皮生長因子(VEGF)的產生，并可抑制信號傳導及轉錄激活因子3(STAT3)通路、抗凋亡蛋白Bcl-2表達，來抑制新生血管形成并促使血管瘤消退[5-8]。β受體阻滯劑還可通過腎素-血管緊張素通路來起作用[9]。近年來不少臨床研究證明，外用β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤確實安全有效。Yu等[10]用0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼液外涂治療101例淺表型嬰幼兒血管瘤，4個月后，69例(68.3%)患兒瘤體有明顯消退，所有患兒無明顯不良反應。Wu等[11]用自制0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠治療321例淺表型嬰幼兒血管瘤，285例(88.8%)瘤體有不同程度消退，亦無不良反應發生。魯紅松等[12]報道的有效率為78.3%，無一例不良反應。

Cynergy雙波長激光治療儀則采用multiplex技術，以精確的時間間隔序貫發射585 nm和1064 nm兩種激光。首先發射585 nm的PDL使氧合血紅蛋白轉化成高鐵血紅蛋白或血凝塊，使隨后發射的1064 nm Nd:YAG激光的吸收增加3～5倍，產生累積效應破壞靶組織。它可以用較低的Nd:YAG的能量達到較好的治療效果，不良反應亦較少。Kaune等[13]用雙波長激光治療了77處嬰幼兒血管瘤皮損，有效率92.6%，有47.2%發生了輕度不良反應，其中45.9%為治療后水皰。蘇海輝等[14]治療292例兒童草莓狀血管瘤，有效率為95.9%，有11.3%出現輕度色素減退、色素沉著和淺表性疤痕。張鶇媛等[15]治療會陰部的嬰幼兒血管瘤也取得較好療效且無潰爛發生。

本研究分析后發現，外用噻嗎洛爾組和激光組治療總有效率相近。但在治療第1、2個月，激光組有效率顯著高于噻嗎洛爾組(P<0.01)，這和激光瞬間以光熱效應破壞靶組織有關，顯效快。外用噻嗎洛爾組在治療前3個月有效率增加顯著，在治療5個月后有效率不再增加，提示如果外用β受體阻滯劑治療3個月效果不明顯，可改用其他療法。如果是近期增長較快的血管瘤，可能采用激光治療控制更快。

治療時間上，激光組平均治療時間及達IV級療效時間均顯著短于外用噻嗎洛爾組(P<0.01)，也支持激光顯效快這一點。因此，要想在較短時間內達到比較滿意的治療效果，宜選擇激光治療。

我們在外用噻嗎洛爾治療中發現，少數瘤體較凸起、厚度較厚的患兒，治療到一定程度后瘤體厚度不再繼續變薄，但瘤體變軟，顏色繼續變暗變淡。瘤體較扁平的患兒則沒有這種現象。這與瘤體內纖維組織短時難以消退有關，和嬰幼兒血管瘤自行消退的過程有相似，對美觀造成一定影響。但激光治療的患兒中這種情況極少，大部分治療有效的患兒能恢復與正常皮膚齊平。因此，對于瘤體較凸起的皮損，采用激光治療殘留瘤體纖維組織贅生物概率更小。另外還發現，較多外用治療的瘤體到治療后期仍殘留少許毛細血管擴張或淡紅斑難以消退，需依賴時間或借助激光來改善。

不良反應方面，外用噻嗎洛爾組無一例出現色素減退或沉著及疤痕，激光組則發生率較高，但所幸經過數月的恢復，大部分都能消退。有2例由于激光后水皰破潰遺留輕度凹陷性疤痕，要防止這種不良反應的出現，一是激光的能量不宜太高，二是激光后延長冷敷的時間，三是出現水皰后注意保護皰壁完整，盡量避免搔抓，待其自然干涸。

綜上所述，外用β受體阻滯劑和雙波長激光治療嬰幼兒淺表型血管瘤均有較好療效。前者患兒受痛苦少、副作用小，但起效慢、治療時間長。后者患兒需忍受一定疼痛、副作用相對略大，但起效快、治療時間短。因此，筆者認為對于近期較穩定的、瘤體較扁平的血管瘤，采用外用β受體阻滯劑治療安全且有效，而近期增長較快或瘤體較凸起的血管瘤，則采用激光控制更快、殘留瘤體纖維組織贅生物概率更小。另本研究為回顧性分析，有一定局限性，期待進一步的隨機對照研究來支持。

[1] Metry D.Update on hemangiomas of infancy[J].Curr Opin Pediatr,2004,16(4):373-377.

[2] Waner M, Suen JY.Hemangiomas and vascular malformations of the head and neck[M].New York: Wiley-liss,1999.1-12.

[3] Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy: review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg,1997,99(5):1301-1308.

[4] Guo S, Ni N.Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using beta-blocker solution[J].Arch Ophthalmol,2010,128(2):255-256.

[5] Li P, Guo Z, Gao Y, et al.Propranolol represses infantile hemangioma cell growth through the β2-adrenergic receptor in a HIF-1α-dependent manner[J].Oncol Rep,2015,33(6):3099-3107.

[6] 徐廣琪，牛靜靜，呂仁榮,等.β腎上腺素受體和血管內皮生長因子受體在嬰幼兒血管瘤組織中的表達[J].中華整形外科雜志,2014,30(4)：274-278.

[7] Pan WK, Li P, Guo ZT, et al.Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(8):1414-1420.

[8] Ji Y, Chen S, Li K, et al.The role of beta-adrenergic receptor signaling in the proliferation of hemangioma-derived endothelial cells[J].Cell Div,2013,8(1):1-11.

[9] Itinteang T, Brasch HD, Tan ST, et al.Expression of components of the renin-angiotensin system in proliferating infantile hemangioma may account for the propranolol-induced accelerated involution[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2011,64(6):759-765.

[10] Yu L, Li S, Su B.Treatment of superficial infantile hemangiomas with timolol: Evaluation of short-term efficacy and safety in infants[J].Exp Ther Med,2013,6(2):388-390.

[11] Wu HW,Liu C,Wang X,et al.Topical application of 0.5% timolol maleate hydrogel for the treatment of superficial infantile hemangioma[J].Front Oncol,2017,7:137.

[12] 魯紅松，蔣冠.0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型嬰幼兒血管瘤的療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2017,46(2)：137-138.

[13] Kaune KM, Lauerer P, Kietz S, et al.Combination therapy of infantile hemangiomas with pulsed dye laser and Nd:YAG laser is effective and safe[J].J Dtsch Dermatol Ges,2014,12(6):473-478.

[14] 蘇海輝，佘庭宇，賈冬梅，等.Cynergy 雙波長激光治療兒童皮膚血管瘤的臨床療效分析[J].臨床皮膚科雜志，2014，43(7)：437-440.

[15] 張鶇媛，舒虹，陳欣玥，等.雙波長激光治療嬰幼兒會陰部血管瘤22例臨床分析[J].皮膚病與性病，2016，38(5)：322-324.