多發性骨髓瘤骨病圍手術期治療對預后的影響

沈江濤，杜心如，駱輝，徐子彧

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院骨科，北京 100020)

多發性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease，MMBD)以進行性溶骨性骨破壞為特點，主要表現為骨痛、病理性骨折、骨質疏松、高鈣血癥和脊髓壓迫等。多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)骨病變常累及顱骨、脊柱骨盆、肋骨、胸骨、四肢長骨。有時也可以表現為軟組織腫塊。70%～80%的MM患者表現為MMBD，隨著MM疾病進展，超過90%的患者進展為溶骨性骨破壞，最終合并嚴重的骨相關事件(skeletal related events，SREs)[1-5]。

MM患者一旦出現頑固性疼痛、脊柱不穩或病理性骨折，及時的骨科診療十分必要[6]。在MM疾病進展過程中，如何恰當地選擇手術時機，是先化療、放療再手術還是先手術再化療、放療？手術后是否繼續化療、放療？這些問題尚不明確。目前有關MMBD圍手術期治療對預后影響的報道較少且不全面。本文回顧性分析了2010年6月至2016年6月期間經我科治療的70例骨髓瘤患者的圍手術期治療情況、手術時機、療效及術后生存情況，旨在探討MMBD圍手術期治療對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 70例MMBD患者，其中男43例，女27例；年齡20～79歲，平均(57.2±10.6)歲。2例首診于骨科，68例由血液科轉入我科，所有病例均經病理學和/或細胞學證實為MMBD，所納入病例均未行干細胞移植。按Durie-Salmon分期：ⅠA/B期1例，ⅡA/B期5例，ⅢA/B期59例；按國際分期(International staging system，ISS)分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期8例，Ⅲ期54例；按多發性骨髓瘤細胞分泌的單克隆免疫球蛋白的不同分型：IgA-κ 14例，IgA-λ 9例，IgG-κ 19例，IgG-λ 17例，IgD-λ 4例，非分泌型2例；分期及分型信息缺失5例。本研究中患者的手術指證包括：a)已發生的(或潛在的)病理性骨折；b)MM脊柱病變合并脊髓神經根壓迫或合并脊柱不穩；c)MM合并軟組織孤立性漿細胞瘤。

1.2 圍手術期治療情況 病程中接受1次手術患者58例，其中：a)接受1次手術且術后單純化療42例，依據術前治療情況分組：化療-手術-化療組32例(甲組)，未放、化療-手術-化療組8例(乙組)，化療、放療-手術-化療組2例(丙組)。另外16例術后行放、化療或無放、化療，暫不納入該分組。末次化療時間距手術日期間隔≤3個月患者17例，>3個月患者15例。b)接受1次手術且術前單純化療44例，依據術后治療情況分組：化療-手術-化療組32例(A組)，化療-手術-未放、化療組10例(B組)，化療-手術-放、化療組2例(C組)。另外14例術前先化、放療或未行放、化療直接手術，暫不納入該分組。病程中接受≥2次手術患者12例，其中兩次手術之間行化療患者3例，兩次手術之間未化療患者9例。

1.3 病變部位及及手術情況詳見表1。

表1 MMBD患者病變部位及手術方式

2 結 果

所有患者均獲隨訪，最長隨訪時間60個月。患者平均VAS由術前(7.97±1.60)分降至術后1個月的(4.34±1.96)分，改善率100%。脊髓神經功能恢復情況見表2。

表2 脊髓神經功能恢復情況比較

甲組患者的平均術后生存時間為(35.63±13.50)個月，乙組為(21.50±9.68)個月，丙組為(43.58±12.18)個月；甲組與乙組比較差異有統計學意義(P=0.001，見圖1)，乙組與丙組比較差異有統計學意義(P=0.032，見圖2)，甲組與丙組比較差異無統計學意義(P=0.829，見圖3)。A組患者的平均術后生存時間為(20.40±12.27)個月，B組為(10.85±7.48)個月，C組為(32.75±12.97)個月；A組與B組比較差異有統計學意義(P=0.031，見圖4)，B組與C組比較差異有統計學意義(P<0.001，見圖5)，A與C組比較差異有統計學意義(P=0.033，見圖6)。末次化療距手術間隔≤3個月患者的平均術后生存時間(27.74±16.20)個月，間隔>3個月的為(17.88±15.50)個月，兩者比較差異有統計學意義(P=0.028，見圖7)。接受≥2次手術兩次手術期間行化療的患者平均術后生存時間為(29.40±13.48)個月，兩次手術期間無化療的為(15.60±5.18)個月，兩者比較差異有統計學意義(P=0.004，見圖8)。

圖1 甲組與乙組的患者平均術后生存時間比較 圖2 乙組與丙組的患者平均術后生存時間比較 圖3 甲組與丙組的患者平均術后生存時間比較

圖4 A組與B組的患者平均術后生存時間比較 圖5 B組與C組的患者平均術后生存時間比較 圖6 A組和C組的患者平均術后生存時間比較

圖7 末次化療距手術日期間隔≤3個月與日期間隔>3個月的患者平均術后生存時間比較 圖8 兩次手術期間有化療和無化療的患者平均術后生存時間比較

3 討 論

多學科合作是治療MM的趨勢，手術治療合并嚴重SREs的MM患者已經被國內外學者證實是一種安全而有效的解決方法[7-12]。然而，對于有手術指征的MMBD患者如何選擇最佳手術時機是一個重要問題。目前MM的治療主要是以化療為主的綜合治療模式，其他治療包括放療及免疫治療等。新藥物及新技術的應用極大地改善了MM患者的生存質量及術后生存期。

對于溶骨性病灶較小、近期內尚不會發生病理性骨折的MM患者，應在骨科醫生的指導下給予患者相應的支具保護，在此前提下先行化療、放療以控制MM病情。MM骨病患者中放療和化療的作用僅少數文獻有報道，且僅在對MM患者預后分析時提及[13]。Amelot等[14]研究發現術前行化療或放、化療聯合治療的患者與術前未行任何治療的患者之間生存時間存在差異，但該研究未比較術前單純化療和放、化療聯合治療是否對患者預后產生不同影響。本研究結果顯示先化療、放療再手術患者的平均術后生存之間長于未經放、化療直接手術患者，先化療再手術患者的術后平均生存時間也長于未經放、化療直接手術患者，說明術前先化療、放療使MM患者病情得以控制或緩解，使MM病情趨于穩定，患者整體狀況得到一定程度的改善，為手術創造良好條件，降低圍手術期風險發生率，增加患者術后生存時間。本研究中8例患者術前未放療、化療直接手術，原因為患者患處出現劇烈疼痛于骨科就診，經影像學檢查發現病理性骨折或潛在病理性骨折，為減輕患者疼痛，給予手術治療，術后經病理確診為MM，術后接受化療、放療；其次，少數患者即使術前已確診為MM，但因高齡或對MM的認識不足等原因，直至出現SREs后才予以重視，方于術后開始接受化療。先化療、放療再手術與單純化療再手術比較平均術后生存時間無統計學差異，說明手術前仍應以化療為主。先放療再手術可能并不能改善MM患者預后，這與袁田等學者的研究結果一致[15]。末次化療時間距手術時間≤3個月的MM患者的術后生存時間長于末次化療時間距手術時間>3個月的MM患者，說明術前3個月內化療過的MM患者病情基本穩定，整體狀況良好，手術前3個月之內有化療對MM患者術后生存有益，有助于改善患者預后，具體手術前多長時間內化療對MM患者術后生存更有益，目前尚未見其他報道，有待進一步研究。

有關MM患者術后治療情況，既往文獻多概括性提出術后繼續內科綜合治療[16]，但具體為哪種內科治療未見詳細報道。對于突然發生病理性骨折的患者，因骨折導致的劇烈疼痛常使患者難以忍受，應先手術治療，重建骨的連續性，減輕患者疼痛癥狀并最大程度恢復患者活動能力，此類患者若術后病理檢查結果診斷為MM，手術后2周左右傷口基本愈合，再轉往血液科進一步治療。腫瘤部分切除聯合術后化療能夠提高MM患者術后生存率[17]，術后化療能夠延長患者術后生存期，但未發現術后化療是MM患者的預后生存因素[14]。手術后患者接受化學療法和放射治療的患者比單獨放療治療的患者總生存期更長[8]。本研究發現術后繼續放療、化療和術后單純化療的MM患者的平均術后生存時間長于術后未繼續放、放療的MM患者。且術后繼續放療、化療的MM患者平均術后生存時間長于術后單純化療的MM患者，說明MM患者術后繼續放療、化療聯合治療對患者生存最有益。手術治療只是在MM病程進展過程中的一種治療方法，對于MM骨病患者手術之后，疼痛得到緩解，絕大多數患者亦恢復了日常活動能力，生活質量得到了明顯改善，但只有骨髓瘤細胞增殖等方面得到有效抑制，才能從根本上阻止MM骨病的進展，因此MM骨病患者術后繼續放療、化療聯合治療很有必要。輔助放療能夠降低MM病灶內手術后局部復發率[18]，但對于MM骨病患者放療、化療能否同時進行仍存在爭議[19]。Adamietz等[20-21]學者認為放療的同時輔以化療能夠提高療效，然而Leigh等人卻持相反的觀點。接受2次及以上手術的MM患者，兩次手術之間有化療和無化療比較術后平均生存時間差異有統計學意義，MM患者行多次手術治療說明在病程轉歸過程中病情未得到控制，骨髓瘤細胞增殖可能仍處于較活躍狀態，而兩次手術期間行化療會一定程度上抑制骨髓瘤細胞增殖，最終導致兩組患者術后生存不同。也可能是由于本研究為回顧性研究，2次及以上手術的MM患者病例數較少的緣故。同一MM患者兩次手術之間是否需要放療和/或化療仍有待進一步研究。

總之，手術治療MM骨病能有效地緩解患者疼痛、恢復患者日常活動能力，讓患者對后繼治療更有信心。對于MMBD患者，如無禁忌可先接受化療，尤其是術前3個月之內有化療可能對患者預后更好，術后放療、化療聯合治療對患者術后生存更加有益；對于需要多次手術治療的多發性骨髓瘤骨病患者，兩次手術期間有化療的患者預后更好。

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