血清鐵蛋白與高血壓腦出血后血腫周圍水腫的相關(guān)性研究

丁永宏，梁 成，張 建，唐 路，徐雙喜，周恒業(yè)（沭陽縣中醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇宿遷223600）

高血壓腦出血是一種具有高致殘率、高致死率的疾病[1]，是一個(gè)復(fù)雜、動態(tài)的過程，其病理過程主要包括血凝塊收縮、血腫擴(kuò)大和血腫周圍水腫形成3個(gè)階段[2]，對人類健康威脅極大。在該疾病對腦組織的一系列破壞因素中，血腫周圍腦水腫在影響并決定患者臨床預(yù)后方面具有重要作用[3]。有研究認(rèn)為，鐵離子介導(dǎo)的氧化損傷在腦出血后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制中起重要作用[4]。而作為人體內(nèi)鐵的主要貯存形式——血清鐵蛋白可以間接地反映這種損傷。為此，本研究對本院進(jìn)行保守治療的60例高血壓腦出血患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討血清鐵蛋白與高血壓腦出血后血腫周圍腦水腫之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年10月至2016年10月給予相同治療方法進(jìn)行保守治療的60例高血壓腦出血患者作為研究對象，其中男34例，女26例；年齡35～70歲，平均（51.63±10.29）歲；基底節(jié)區(qū)出血 45例，丘腦出血8例，腦葉出血7例。所有患者均為首次發(fā)病，且血腫部位均位于幕上，符合高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并在發(fā)病后6 h內(nèi)明確診斷。排除糖尿病、心臟病、低蛋白血癥、肝腎功能不全、惡性腫瘤、感染等基礎(chǔ)疾病，排除治療過程中使用抗凝劑及因病情加重而進(jìn)行手術(shù)治療的患者。

1.2 方法 入選的患者分別于入院當(dāng)天、入院后3～4 d進(jìn)行64排螺旋CT檢查及血清鐵蛋白檢測。分析CT資料，利用CT三維重建，計(jì)算血腫體積、病灶體積（血腫體積+水腫體積）及相對水腫體積系數(shù)（病灶體積?血腫體積）/血腫體積。血清鐵蛋白水平檢測采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，試劑選用美國羅氏集團(tuán)提供的試劑盒。所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過連續(xù)3次測量，取平均值。本組患者的血清鐵蛋白檢測結(jié)果均由本院檢驗(yàn)科提供，并由指定的同一人檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；在不同時(shí)間點(diǎn)測得數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血腫周圍水腫相關(guān)參數(shù)比較 本組高血壓腦出血患者在入院當(dāng)天和入院后3～4 d，其顱內(nèi)的血腫體積、病灶體積及相對水腫體積系數(shù)的平均值均大于入院當(dāng)天，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 血腫周圍水腫相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表1 血腫周圍水腫相關(guān)參數(shù)比較（±s）

注：與入院當(dāng)天比較，aP＜0.05

項(xiàng)目血腫體積（cm3）病灶體積（cm3）相對水腫體積系數(shù)入院后3～4 d 14.51±5.34a 47.03±25.41a 2.19±0.76a入院當(dāng)天12.53±5.12 27.45±12.36 1.12±0.34

2.2 相對水腫體積系數(shù)與血清鐵蛋白的關(guān)系 血腫周圍水腫體積與血腫體積的比值（即相對水腫體積系數(shù)）在入院當(dāng)天與血清鐵蛋白無顯著相關(guān)性（r=0.17，P＞0.05），入院后3～4 d時(shí)與血清鐵蛋白呈正相關(guān)（r=0.82，P＜0.05）。見圖 1、2。

圖1 入院當(dāng)天血清鐵蛋白與相對水腫體積系數(shù)散點(diǎn)圖

圖2 入院3～4 d血清鐵蛋白與相對水腫體積系數(shù)散點(diǎn)圖

3 討 論

高血壓腦出血后繼發(fā)性腦損害及腦水腫與患者的病死率及致殘率密切相關(guān)[6]。高血壓腦出血后血腫周圍腦水腫主要表現(xiàn)為腦組織中水分的非正常集聚，伴腦容積的增加，導(dǎo)致顱內(nèi)壓的增高及神經(jīng)元的損傷，對患者的危害很大，且其發(fā)生機(jī)制尚不明確[7]。目前認(rèn)為參與腦出血后血腫周圍水腫形成的因素主要包括：（1）血腫占位效應(yīng)。（2）血凝酶。（3）血漿蛋白。（4）炎癥介質(zhì)，包括炎性細(xì)胞因子（IL?113、IL?6、IL?8、IL?17 和 TNF?α）、補(bǔ)體成分（C3a、C5a、C9 和 C3d）；白細(xì)胞三烯 C4（LTC4）、干擾素 γ（IFN?γ）和氧自由基等。（5）血紅蛋白及其降解產(chǎn)物，鐵、一氧化碳及膽綠素。（6）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），其可降解膠原蛋白、層黏連蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接閉合區(qū)等；MMPs家族成員較多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20余種，其中MMP?2、MMP?9在腦出血后周圍腦組織水腫中起著重要作用。（7）水通道蛋白?4（AQP4）。（8）興奮性氨基酸。（9）細(xì)胞間黏附分子?1（ICAM?1）。（10）腦出血后血壓升高。（11）阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）等[2]。

高血壓腦出血后血腫周圍腦組織水腫的形成機(jī)制十分復(fù)雜，近期研究致力于發(fā)現(xiàn)血腫周圍腦組織基因的表達(dá)及功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，CAMK2A、ITPR1、RYR2等在血腫周圍腦組織異常表達(dá)，通過對鈣信號通路等的調(diào)節(jié)參與了腦出血后腦水腫的形成[8]。其中對于高血壓腦出血后血腫周圍腦水腫中鐵蛋白的表達(dá)及作用機(jī)制，目前臨床上還沒有明確的結(jié)論。但是有醫(yī)學(xué)研究表明，鐵離子介導(dǎo)的氧化損傷在腦出血后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制中起重要作用；作為人體內(nèi)鐵的主要貯存形式（血清鐵蛋白），可以間接地反映這種損傷，當(dāng)患者發(fā)生腦出血后，紅細(xì)胞及血紅蛋白的降解是血清鐵蛋白的主要來源，少部分血清鐵蛋白是通過損害的血?腦屏障滲出的血清成分或血凝塊析出[4?5]。由此推斷，血清鐵蛋白作為血紅蛋白的降解產(chǎn)物之一，可以通過檢測其水平預(yù)判血腫周圍水腫程度。基于此，本研究對60例高血壓腦出血患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，采用Pear?son相關(guān)分析法分析血腫周圍腦水腫與血清鐵蛋白等的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相對水腫體積系數(shù)在入院當(dāng)天與血清鐵蛋白無顯著相關(guān)性（r=0.17，P＞0.05），而入院后 3～4 d時(shí)與血清鐵蛋白呈正相關(guān)（r=0.82，P＜0.05）。這一結(jié)果與陳龍等[9]研究結(jié)果相符。有研究表明，腦出血后血清鐵蛋白水平升高不是應(yīng)激反應(yīng)，因此可以作為一個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素來研究[10]。

國外醫(yī)學(xué)研究表明，在出血后24 h內(nèi)，血腫周圍腦水腫與血液凝固、凝血酶、血塊凝縮和補(bǔ)體激活有著密切聯(lián)系[11]。而腦出血晚期，大量紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致鐵超載，在一系列病理?xiàng)l件下，鐵蛋白受到攻擊，使三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵并釋放出貯存鐵，通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基（OH?），破壞了細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡[12?14]。通過這一腦出血后鐵超載的神經(jīng)損傷理論，提示血清鐵蛋白含量的變化能夠較為敏感地反映鐵負(fù)荷的變化。由此推斷，腦出血后血腫周圍腦水腫的發(fā)生機(jī)制可能是腦出血后血紅蛋白釋放并降解，使血清鐵蛋白水平升高，導(dǎo)致鐵超載，發(fā)生Fenton反應(yīng)生成OH?，破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致血?腦屏障破壞，使血管通透性增加，最終形成腦水腫[15?16]。而隨著腦水腫體積的增大，腦細(xì)胞變性壞死增多，血灶中合成的大量鐵蛋白，隨著細(xì)胞破壞而溢出，導(dǎo)致血清鐵蛋白水平升高，進(jìn)一步造成血?腦屏障通透性增加。不僅進(jìn)一步加劇腦水腫，還導(dǎo)致鐵蛋白從組織液中進(jìn)入血液，使血清鐵蛋白水平又得以升高，加快腦水腫進(jìn)程，形成惡性循環(huán)。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血患者入院當(dāng)天血腫周圍腦水腫體積與血腫體積的比值與血清鐵蛋白無明顯相關(guān)性；但是入院后3～4 d血腫周圍腦水腫體積與血腫體積的比值與血清鐵蛋白呈顯著正相關(guān)。根據(jù)上述機(jī)制，這是因?yàn)樵谀X出血早期，紅細(xì)胞及血紅蛋白破壞尚未開始，血清鐵蛋白水平較低；在腦出血晚期，大量紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致鐵超載，其神經(jīng)損傷作用加劇腦水腫，作為反映鐵超載的敏感指標(biāo)，血清鐵蛋白水平明顯升高，提示在腦出血晚期，血腫周圍腦水腫體積與血腫體積的比值與血清鐵蛋白呈正相關(guān)。

綜上所述，血清鐵蛋白可能在高血壓腦出血過程中參與了血腫周圍水腫的形成，是腦水腫體積增加的危險(xiǎn)因素之一，所以有望作為判定高血壓腦出血后血腫周圍腦水腫程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。但是，腦出血血腫周圍水腫的影響因素還有很多，且本研究只選取出血量較少而進(jìn)行保守治療的患者，具有一定的局限性，還有待于進(jìn)一步的研究和深入探討。

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