尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白對兒童急性腎盂腎炎診斷價值的探討

宋少娜，張碧麗，王文紅，張瑄，范樹穎

急性腎盂腎炎（APN）是兒童尿路感染中較嚴重的類型，又稱為上尿路感染，病變主要累及腎盂、腎小管間質，若不能及早診斷、正規治療，可出現如高血壓、輸尿管反流及腎瘢痕形成等并發癥［1］。急性腎盂腎炎診斷的金標準為核素腎靜態掃描，此外研究報道螺旋CT、磁共振對其診斷同樣敏感可靠［2］，但臨床工作中常因存在放射性、造影劑使用以及價格昂貴等因素，患兒家屬依從性不高。以往報道顯示血C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）對其有一定的診斷價值，但準確性不高［3-4］。因此，尋找無創、簡便且敏感度、特異度較高的實驗室指標協助早期識別兒童急性腎盂腎炎顯得尤為重要。近年來，有研究報道尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）可作為兒童上尿路感染一個很好的早期診斷預測標志物［5-6］，目前國內尚鮮見報道，本研究旨在進一步探討尿NGAL對兒童APN的診斷價值，為臨床早期診斷兒童APN提供幫助。

Tab.1 Comparison of the indexes between two groups表1 2組患兒各項指標比較

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年12月—2017年5月天津市兒童醫院腎內科住院的尿路感染患兒104例，均為首次發病，且自發病至入院受檢時間均為起病5 d內。其中APN患兒61例（APN組），男37例，女 24例，年齡1個月～11歲，≤1歲49例，＞1歲12例，中位年齡6個月；下尿路感染患兒43例（非APN組）男24例，女19例，年齡1個月～9歲，≤1歲22例，＞1歲21例，中位年齡11個月。分組標準參照中華醫學會兒科學分會擬定的泌尿系感染診斷治療指南［7］，其中以腎CT平掃+增強掃描結果作為APN的診斷標準。非首次發病的尿路感染及同時存在其他腎臟疾病（如腎小球腎炎、腎病綜合征等）者不納入研究。2組患兒的性別比例差異無統計學意義（χ2=0.244，P＞0.05），年齡差異有統計學意義（Z=9.903，P＜0.05）。

1.2 研究方法 患兒均于入院24 h內檢測血β2微球蛋白（β2-MG）、血清胱抑素 C（CysC）、CRP、PCT 和 NGAL；其中CRP、CysC及β2-MG均采用免疫比濁法檢測，儀器為羅氏cobas c701，PCT采用電化學發光法檢測，儀器為羅氏cobas e602，試劑均購自羅氏診斷產品有限公司；NGAL采用膠乳增強免疫透射比濁法，儀器為羅氏cobas c701，試劑購自武漢生之源生物科技股份有限公司。腎CT平掃及增強掃描使用的儀器為飛利浦256排iCT掃描儀，平掃后行三期動態增強掃描，碘對比劑按千克體質量給藥（1.5 mL/kg），分別于注藥后動脈期、靜脈期及延遲期掃描；急性腎盂腎炎判定標準：腎實質內楔形或片狀灌注減低區，伴或不伴有腎臟形態改變。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS 16.0進行統計分析，計量資料符合正態分布時，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本均數的t檢驗；不符合正態分布時，用中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數表示，采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血 β2-MG、CysC、CRP、PCT和尿 NGAL對兒童APN的診斷價值，曲線下面積（AUC）0.5以下時無診斷價值，0.5～0.7時有較低準確性，0.7～0.9時有一定準確性，0.9以上時有較高準確性；以約登指數最大時的臨界值作為最佳閾值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間血 β2-MG、CysC、CRP、PCT 和尿 NGAL水平比較 APN組血 CRP、PCT、β2-MG及尿NGAL的水平均明顯高于非APN組，差異有統計學意義（P＜0.05），而2組間血CysC水平的差異無統計學意義，見表1。

2.2 血 β2-MG、CysC、CRP、PCT及尿NGAL對兒童APN診斷價值的比較 血β2-MG、CysC具有較低診斷價值，血CRP、PCT具有中等診斷價值，尿NGAL具有較高診斷價值，見圖1，表2。

3 討論

尿路感染為兒科常見感染性疾病，可發生于任何年齡段，但以嬰幼兒發病率較高，臨床癥狀多不典型，往往僅以發熱為主要表現，依據臨床癥狀不易區分上尿路或下尿路感染［8］。本研究顯示≤1歲尿路感染患兒71例，占70.3%，而小年齡組患兒無法主訴癥狀，且年齡越小，患兒家長對影像學檢查存在的顧慮越多，同時很多醫院尚不具備特殊影像檢查的條件，定位診斷相對困難，故尋找簡便且有意義的實驗室指標協助早期識別APN尤為重要，以免延誤診治，影響預后。

NGAL是人脂質運載蛋白家族中的一個成員，是分子質量僅為25 ku的小分子蛋白質，以共價鍵與人類中性粒細胞的明膠酶相連，在正常腎組織中，NGAL呈低水平表達，當腎小管上皮細胞損傷時，其表達在髓袢升支粗段、遠端小管及集合管處明顯增加，目前被認為是急性腎損傷早期預測最有效的生物學指標［9-11］。蛋白質組學研究表明在缺血性腎臟損害動物模型中，腎小管上皮細胞NGAL的分泌迅速增加，而且尿液中濃度達血液中濃度的10倍以上［12］。Ichino 等［13］在上尿路感染大鼠模型中發現，尿NGAL水平在感染早期階段顯著增加，且在腎瘢痕形成階段表達水平亦較高，提示尿NGAL可以作為上尿路感染及腎瘢痕有效的預測指標。本研究結果發現APN組患兒尿NGAL水平明顯高于非APN組，尿NGAL最佳臨界值為473μg/L時，診斷APN的敏感度為82%，特異度為97.7%，AUC為0.963（95%CI：0.933～0.993），提示具有較高的診斷價值，與Yim等［5］學者研究結果一致。

本研究中ROC分析結果顯示血β2-MG、CysC對APN的診斷價值較低，其AUC分別為0.670、0.622；血CRP最佳臨界值為22.60 mg/L時，診斷APN的敏感度為75.4%，特異度為83.7%，AUC為0.838，血 PCT最佳臨界值為 0.285μg/L時，診斷APN的敏感度為 77%，特異度為 93%，AUC為0.898，提示血CRP、PCT對APN具中等診斷價值。一項納入18個研究中心831例上尿路感染和651例下尿路感染的Meta分析研究顯示血PCT診斷臨界值為 0.5 μg/L 時，AUC 為 0.86［14］。Ba?uelos-Andrío 等［15］研究報道血 PCT 0.285 μg/L 時，診斷兒童上尿路感染的AUC為0.731。另有學者報道對于發熱性尿路感染患兒，血CRP≥30 mg/L時，診斷上尿路感染的 AUC 為 0.836［16］。雖關于血 CRP、PCT診斷上尿路感染的最佳臨界值各不相同，考慮可能與測定方法、樣本量大小及研究對象具體入選條件不同等因素有關，但AUC基本為0.7～0.9。本研究通過ROC分析結果表明，尿NGAL的AUC大于血CRP、PCT，且具有更高的敏感度、特異度。血β2-MG、CysC是反映腎小球損傷的敏感指標，血CRP、PCT是非特異性炎癥的標志物，而尿NGAL是腎小管損傷標志物，因此，尿NGAL對APN更有臨床定位診斷價值。

綜上所述，尿NGAL對兒童急性腎盂腎炎有診斷價值，比血CRP、PCT等指標更具有優勢，有助于臨床早期識別急性腎盂腎炎。

Fig.1 Analysis of receiver operating curves for the diagnostic value of serum β2-MG,CysC,CRP,PCT and uNGAL of APN圖1 血β2-MG、CysC、CRP、PCT及尿NGAL對APN診斷價值的ROC曲線分析

Tab.2 Analysis of receiver operating curves for the diagnostic value of various indicators of APN表2 各項指標對APN診斷價值的ROC曲線分析

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