治療帕金森的“三個(gè)火槍手”

帕金森病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退形性變性疾病，病理改變主要是腦中有一個(gè)叫做黑質(zhì)的神經(jīng)元變性壞死，而黑質(zhì)神經(jīng)元是產(chǎn)生、分泌多巴胺的。多巴胺是人體的一個(gè)很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它與另一種遞質(zhì)——乙酰膽堿相互拮抗，保持平衡，使我們?nèi)梭w能夠活動(dòng)自如、完成精細(xì)動(dòng)作。得了帕金森病后腦內(nèi)多巴胺物質(zhì)減少，乙酰膽堿功能相對(duì)亢進(jìn)，就表現(xiàn)肢體抖動(dòng)、肌肉僵硬、面具臉、吞咽困難、聲音嘶啞、行走時(shí)肢體來回?cái)[動(dòng)、動(dòng)作緩慢、身體平衡差、易跌倒等各種各樣帕金森病癥狀。因此，帕金森病的用藥就圍繞著多巴胺來做文章。

在治療帕金森的藥物當(dāng)中，最常用的主要有3種：左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和單胺氧化酶B抑制劑。它們分別從多巴胺的獲得、起效和代謝三個(gè)方面入手，來增加腦內(nèi)多巴胺的作用，從而起到治療效果，堪稱是治療帕金森的“三個(gè)火槍手”。

左旋多巴——壯大“隊(duì)伍”

我們常說“缺啥補(bǔ)啥”，帕金森病是因?yàn)槟X內(nèi)多巴胺的缺乏導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，補(bǔ)充多巴胺自然是最容易想到的治療方法。左旋多巴是多巴胺的前體，外周補(bǔ)充的左旋多巴可通過血腦屏障，在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩l(fā)揮替代治療的作用。此類藥物是治療帕金森病最基本、最有效的藥物，對(duì)震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等均有較好療效。

直達(dá)目標(biāo)，簡(jiǎn)單有效

口服左旋多巴片劑一般在胃內(nèi)崩解溶化，再排到十二指腸，然后到達(dá)小腸，在小腸上端吸收入血，一部分左旋多巴最終能夠通過“血腦屏障”進(jìn)入腦，被黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞或其他神經(jīng)細(xì)胞攝取，在多巴脫羧酶的作用下變成多巴胺，從而起到補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺，減輕帕金森病癥狀的作用。左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入大腦，再轉(zhuǎn)化為多巴胺的過程需要15～30分鐘。所以，一般來講，服藥后20～30分鐘會(huì)感到藥物開始起效，但只有在1小時(shí)30分鐘左右才能達(dá)到藥物的最佳效果。

“朋友”相助，效果更佳

左旋多巴雖然堪稱是治療帕金森病最有效的藥物，但“一個(gè)好漢三個(gè)幫”，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑就是左旋多巴的“好朋友”，二者搭檔，效果倍增。

左旋多巴經(jīng)口進(jìn)入人體，到最終進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用的過程中，會(huì)受到兩個(gè)酶的阻擊，一個(gè)是多巴脫羧酶，另一個(gè)是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶。為了防止在路途中的“傷亡”，左旋多巴的兩個(gè)好友——芐絲肼和卡比多巴來幫忙，它們是多巴脫羧酶的抑制劑，可抑制多巴脫羧酶的活性，減少左旋多巴的代謝。左旋多巴和芐絲肼成為“美多芭”組合，左旋多巴和卡比多巴成為“息寧”組合，在這兩位好朋友的幫助下，左旋多巴大大減緩了在胃腸道的代謝（當(dāng)然也減少了胃腸道的不良反應(yīng)），增加了進(jìn)入腦內(nèi)的濃度。所以，現(xiàn)在大多數(shù)情況下，它們都是以組合形式出現(xiàn)。

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，這類藥物都是以“朋”結(jié)尾，常見的有恩他卡朋（珂丹）、托卡朋，它們的主要作用就是抑制COMT的活性，減少左旋多巴在另外一條道路上的代謝。現(xiàn)在已經(jīng)推出左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的復(fù)合制劑——恩他卡朋雙多巴片（達(dá)靈復(fù)），可同時(shí)解決兩個(gè)酶的阻擊。

溫馨提醒：COMT不能單獨(dú)使用，單獨(dú)使用并沒有治療帕金森病的效果。恩他卡朋或者托卡朋都需要和美多芭或息寧同服，共進(jìn)退，才能在吸收代謝的過程中，幫助到左旋多巴，讓左旋多巴順利入腦。

多巴胺受體激動(dòng)劑——內(nèi)部挖潛

如果說左旋多巴是引進(jìn)到腦內(nèi)的“外援”，多巴胺受體激動(dòng)劑的使用，則是大腦“內(nèi)部挖潛”。多巴胺要和多巴胺受體結(jié)合才能在腦內(nèi)起效，激動(dòng)劑可增強(qiáng)受體作用，雖然帕金森患者腦內(nèi)的多巴胺少了，但是受體作用強(qiáng)了，它就能更多的和多巴胺結(jié)合，發(fā)揮控制運(yùn)動(dòng)的作用。

多巴胺受體激動(dòng)劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的一種藥物。它能激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用。受體激動(dòng)劑產(chǎn)生癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等副作用的機(jī)會(huì)明顯降低。這對(duì)于年輕患者尤其意義重大，因?yàn)檫@類人群病程長(zhǎng)，更容易出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)。

受體激動(dòng)劑能夠在一定時(shí)間范圍內(nèi)單藥治療，因此可以推遲左旋多巴類藥物的使用，進(jìn)而推遲左旋多巴類藥物副作用的產(chǎn)生，延長(zhǎng)帕金森病患者的藥物治療時(shí)間窗。此外，它還具有不存在食物蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)、不依賴體內(nèi)多巴胺濃度、抗抑郁作用等優(yōu)點(diǎn)。

對(duì)于疾病早期患者，建議盡可能受體激動(dòng)劑單藥治療；隨病情進(jìn)展，逐漸增加劑量或加用左旋多巴聯(lián)合使用，按照患者對(duì)癥狀控制效果的可接受程度控制加量的節(jié)奏。對(duì)于中晚期已經(jīng)開始服用左旋多巴的患者，合用受體激動(dòng)劑也可能進(jìn)一步改善運(yùn)動(dòng)癥狀。總之，只要沒有明顯的副作用，受體激動(dòng)劑是可以長(zhǎng)期使用的。

在激動(dòng)劑的大家庭中，口服的有吡貝地爾、普拉克索和羅匹尼羅，還有羅替戈汀貼劑（目前只能在香港買到）。

單胺氧化酶B抑制劑——減少代謝

單胺氧化酶B抑制劑（司來吉蘭）是在大腦內(nèi)抑制多巴胺的代謝，減少多巴胺的分解，從而起到改善癥狀的作用。除了能減輕震顫和僵直的癥狀，它的優(yōu)勢(shì)在于能夠預(yù)防和減少凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生。

藥物好，還需用的對(duì)

帕金森病的藥物治療不能“斷根”，但只要能夠遵循科學(xué)的用藥方法，控制病情發(fā)作、發(fā)展是大有希望的。否則，即使再好的藥也是無能為力。

用藥不要拖

許多患者擔(dān)心多巴胺類藥物的副作用，往往推遲服藥開始時(shí)間。臨床中發(fā)現(xiàn)，有病程8～10年以上，癥狀已經(jīng)相當(dāng)嚴(yán)重的晚期患者，害怕藥物“太毒了”，還在苦苦煎熬延遲服藥時(shí)間。

帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥的發(fā)生不僅與長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴制劑有關(guān)，還與用藥的總量、發(fā)病年齡、病程密切相關(guān)。用藥總量越大、用藥時(shí)間越長(zhǎng)、發(fā)病年齡越輕、病程越長(zhǎng)，越易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。目前最新研究認(rèn)為，只要每天服用左旋多巴總劑量不超過400毫克，不會(huì)使藥物運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥提早出現(xiàn)。

帕金森一旦診斷明確，藥物治療應(yīng)盡早啟動(dòng)，理由有：

1.盡早干預(yù)可以提高運(yùn)動(dòng)功能，改善生活質(zhì)量；

2.帕金森病早期進(jìn)展較晚期快，可能是由于早期存在有害的代償機(jī)制；

3.盡早開始藥物對(duì)癥治療，可能打斷有害代償，延緩病情發(fā)展。當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)其大腦已經(jīng)有超過一半的基底節(jié)區(qū)多巴胺能細(xì)胞凋亡；如果多巴胺能細(xì)胞只剩20%，用藥也于事無補(bǔ)。

早期藥物治療一般予單藥治療。但也可以用優(yōu)化的小劑量多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間較長(zhǎng)，而運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥發(fā)生率最低。對(duì)早發(fā)型患者，一般先用多巴胺受體激動(dòng)劑，晚發(fā)型患者首選復(fù)方左旋多巴。左旋多巴宜從小劑量開始，堅(jiān)持“劑量滴定”原則，逐漸緩慢加量；力求實(shí)現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”。

遵循“7個(gè)不”

不與食物同進(jìn)。因?yàn)榕c食物同時(shí)服用會(huì)降低人體藥物的吸收率。最佳的服藥時(shí)間為飯前半小時(shí)，其次為飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)。

不同時(shí)服用嗎丁啉等胃腸動(dòng)力藥。胃動(dòng)力藥會(huì)阻斷抗帕金森藥物中多巴胺的作用，降低多巴胺吸收率，不利于患者控制病情。

不過多食用高蛋白食物。帕金森病患者日常飲食應(yīng)該盡可能減少肉類、奶制品等蛋白質(zhì)含量較高的食物，避免高蛋白食物在腸道內(nèi)分解產(chǎn)生的氨基酸阻礙左旋多巴在腸道的吸收，降低藥物療效。

不同時(shí)服用鈣拮抗劑。鈣拮抗劑類藥物的拮抗作用會(huì)降低藥效，不利于患者控制病情。

不同時(shí)服用乙酰膽堿。帕金森病是由于乙酰膽堿系統(tǒng)功能亢進(jìn)導(dǎo)致的肌肉張力增高、運(yùn)動(dòng)減少、肌肉震顫，所以帕金森病患者應(yīng)該注意乙酰膽堿類藥物的攝取。

不同時(shí)服用維生素B6。維生素B6是多巴胺脫羥酶的輔酶，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用量減少，降低抗帕金森藥物療效。

青光眼患者不隨意服用。抗帕金森藥物的主要成分為多巴胺，會(huì)升高血壓，影響眼壓，所以患者服藥期間一定要多加注意。

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帕金森病藥的新劑型

羅替戈汀是多巴胺受體激動(dòng)劑，它不適合作為口服藥物，因具有很高的脂溶性，這使它非常適合做成透皮貼劑，每天1～2貼，尤其適合吞咽困難的患者和擇期手術(shù)的患者。該藥經(jīng)過皮膚緩慢吸收，有效避免藥物導(dǎo)致的胃腸道不適，同時(shí)可改善血藥濃度波動(dòng)導(dǎo)致的癥狀波動(dòng)。

另外還處于研究中的左旋多巴經(jīng)皮制劑，可以避免口服左旋多巴帶來的不良反應(yīng)（主要是異動(dòng)癥）；還有左旋多巴吸入劑型，可以快速改善患者癥狀進(jìn)入“開”期。

【用藥答疑】

1.藥物療效不佳是怎么回事？

有些患者雖然應(yīng)用藥物治療，但療效欠佳，服用很長(zhǎng)時(shí)間的藥物后臨床癥狀改善也不明顯。分析發(fā)現(xiàn)，藥效未能發(fā)揮到最佳可能與下列一些因素有關(guān)：

（1）不規(guī)則服藥。有些患者對(duì)帕金森病認(rèn)識(shí)不足，不知道該病需要長(zhǎng)期服藥治療。第一次就診，給予藥物治療、癥狀控制后，以為疾病已治愈，未再?gòu)?fù)診持續(xù)治療，以致癥狀繼續(xù)加重。有些患者不了解藥物性能，未能遵醫(yī)囑服藥。

（2）不敢服藥。近年來，藥物說明書在藥物作用機(jī)制、適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)等方面寫得很詳細(xì)，以便讓患者對(duì)該藥有初步的了解。但有些患者過分關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，對(duì)所服藥物產(chǎn)生恐懼心理，以為服藥后這些不良反應(yīng)都會(huì)出現(xiàn)，就自作主張減少醫(yī)生建議的服藥劑量；甚至有的患者根本就不服藥，導(dǎo)致疾病控制不佳。

（3）隨意加大劑量。一些患者在服用抗帕金森病藥物后，癥狀明顯改善，以為藥吃得越多，效果越好，就隨意加大藥物劑量，結(jié)果適得其反，出現(xiàn)藥物過量的一些不良反應(yīng)，如頭暈、口干、便秘、直立性低血壓、不能自控的舞蹈樣動(dòng)作等。

（4）合并焦慮、抑郁。有些患者患病后心理壓力越來越大，常會(huì)有急躁、驚慌、緊張、焦慮、擔(dān)心、郁悶、多慮等情緒變化。這些情緒的改變會(huì)加重帕金森病的癥狀，緊張焦慮時(shí)肢體震顫更明顯，情緒低落時(shí)，會(huì)使僵硬少動(dòng)的患者更加運(yùn)動(dòng)遲緩。

因此，帕金森病患者需定期隨診，根據(jù)癥狀調(diào)整藥物，正規(guī)治療，使抗帕金森藥物藥效發(fā)揮到最佳。

2.感覺藥物不像以前那樣有效是怎么回事？該怎么辦？

有患者說，“以前服一次藥能維持4小時(shí)，現(xiàn)在2個(gè)小時(shí)藥就過勁了”。這是怎么回事？

這是最常見的藥物并發(fā)癥，又稱為“劑末現(xiàn)象”，發(fā)生在兩次服藥之間（多在前一次服藥后3.5小時(shí)），其特點(diǎn)是劑末惡化與帕金森病癥狀的再度出現(xiàn)，許多患者還會(huì)出現(xiàn)關(guān)期異動(dòng)癥，如痛性足痙攣等。癥狀波動(dòng)常見于左旋多巴治療有效的患者，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，“劑末現(xiàn)象”出現(xiàn)時(shí)間越來越早。

☆這種情況應(yīng)該增加藥量或者用藥次數(shù)嗎？

這種現(xiàn)象往往與左旋多巴劑量不足有關(guān)，是可以預(yù)知的，采用低蛋白飲食以及增加左旋多巴的用量，并分成多次小劑量應(yīng)用，大多數(shù)患者可以避免。如果原來服用的藥物劑量不多，如美多巴每次服用1片以內(nèi)，可以先增加藥物劑量（如原來每次吃半片，可以改為四分之三；原來吃四分之三片，可以改為1片）。

如果已經(jīng)服用1片，或者加藥后出現(xiàn)異動(dòng)癥，可以改為增加給藥次數(shù)，劑量與原來相同。

加用長(zhǎng)半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）、COMT抑制劑，或加用MAO-B（咪多吡）可改善癥狀。

☆自己擅自增加藥量會(huì)有不良后果嗎？

如果是美多巴，可能會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥，或者惡心嘔吐、便秘等胃腸道，或者興奮、夜間幻覺等精神系統(tǒng)的副作用；如果是金剛烷胺，可能會(huì)出現(xiàn)幻覺、肢體的網(wǎng)狀青斑等；如果是安坦，可能會(huì)加重便秘。所以，不可自己擅自增加藥量，最好在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。

☆需要聯(lián)合使用其他藥物嗎？能起到什么作用？要長(zhǎng)期聯(lián)合使用嗎？

出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”或者癥狀加重，可以聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥通常可以延長(zhǎng)“開期”的時(shí)間，減少異動(dòng)癥的副作用。通常，帕金森病患者如果已經(jīng)應(yīng)用3種或者以上的抗帕金森病藥物，仍然有“劑末現(xiàn)象”、“開關(guān)現(xiàn)象”（注：開關(guān)現(xiàn)象是指帕金森病患者長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類藥物后出現(xiàn)的藥效波動(dòng)現(xiàn)象，是該類藥物產(chǎn)生的一種副作用。“關(guān)”主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)肢體僵直，運(yùn)動(dòng)不能，就像斷電一樣，比如在走路時(shí)突然邁不開步子，腳上好像戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。“開”時(shí)盡管未加用任何相關(guān)治療，而突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以自如活動(dòng)）、異動(dòng)癥等藥物并發(fā)癥；患病5年以上，建議在出現(xiàn)這些癥狀的3年以內(nèi)手術(shù)治療，這就是目前國(guó)際上提倡的帕金森病早期治療。

3.服用帕金森藥物后手舞足蹈怎么辦？

☆有些患者用藥一段時(shí)間后為什么會(huì)出現(xiàn)手足像舞蹈一樣徐動(dòng)的情況？

異動(dòng)癥的出現(xiàn)是由于體內(nèi)的多巴胺劑量波動(dòng)導(dǎo)致的。

☆出現(xiàn)這種情況需要減少藥量嗎？怎么減？

通常可以減少單次服用的美多巴藥物劑量，如每次1片可以減少到四分之三，或者四分之三減少到半片。如果減量后癥狀控制的時(shí)間短，可以增加給藥次數(shù)如服藥4次改為5次。

☆劑峰和劑末大約出現(xiàn)在用藥后的什么時(shí)間？

每人劑峰和劑末出現(xiàn)的時(shí)間不同，與病情長(zhǎng)短和服用藥物劑量的多少有關(guān)，也和患者的年齡有關(guān)。

☆如果劑峰和劑末都出現(xiàn)異動(dòng)，藥物如何調(diào)整？

劑峰和劑末都出現(xiàn)的雙項(xiàng)異動(dòng)處理考藥物調(diào)整很難，部分患者服用金剛烷胺有效果。但是金剛烷胺每天不要超過2片，有幻覺的患者不宜使用。