孟魯司特鈉聯合匹多莫德治療對反復呼吸道感染患兒肺功能及免疫功能的影響

李玉佳，杜 侃，屈素清，楊 輝

反復呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTI)是兒科常見疾病之一，發病率高達20%以上，以2～6歲最為多發[1]。患兒發病多與先天性因素、機體免疫功能低下、微量元素和維生素缺乏以及環境因素的變化等有關，若不能及時得到有效治療，容易惡化導致哮喘、心肌炎、腎炎等病，嚴重影響小兒生長發育和身心健康。主要臨床表現為1年內發生上下呼吸道感染的次數頻繁，超出正常范圍。由于RRTI病因復雜、發病率高、療效差，所以其治療方案的研究一直是臨床兒科醫生關注的重點難點。目前針對RRTI的治療手段主要為尋找病因，針對基礎病處理以及抗感染治療。根據感染類型常見的抗感染藥物有頭孢唑啉、伊曲康唑等[2-3]。研究表明[4]，白三烯受體拮抗藥孟魯司特鈉可改善血管通透性，降低氣道反應性進而減少病毒誘發呼吸道感染發作，免疫調節劑匹多莫德通過作用于免疫反應的不同階段可顯著減小呼吸道感染發作次數。有文獻報道[5]，孟魯司特鈉聯合匹多莫德治療對RRTI患兒的治療效果比較理想，可改善患者臨床癥狀、改善肺功能及提高免疫功能。本研究擬探究孟魯司特鈉聯合匹多莫德治療RRTI患兒肺功能及免疫功能的影響，為臨床治療RRTI提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月就診于海軍總醫院兒科門診的RRTI患兒78例。納入標準[6-7]：①患兒入院時依據中華醫學會兒科學分會呼吸學組和《中華兒科雜志》編委會修定的RRTI診斷標準進行確診；②無合并活動性結核病、支氣管哮喘、支氣管擴張和呼吸道異物等呼吸系統疾??；③無合并先心病、血液系統或免疫系統疾病；④家屬均自愿參加該項研究且簽署知情同意書。排除標準[8]：①入院前確診患有原發性免疫功能缺陷疾病的患兒；②對本研究中任何藥物有過敏反應的患者；③治療前3個月內應用免疫制劑治療的患者；④對本研究不配合的患者。根據隨機數法均分為對照組和觀察組，各39例。

比較2組患兒性別、年齡、平均病程及上下呼吸道感染的發作頻率、合并癥等。觀察組患兒男性22例，女性17例；年齡范圍為3～12歲，平均(6.31±2.08)歲；平均病程(3.82±0.64)年；每年發作次數6～12次，平均(7.82±2.64)次。在合并癥方面，20例為支氣管哮喘，19例為喘息性支氣管炎。對照組患兒男性20例，女性19例；年齡范圍為3～12歲，平均(6.16±2.34)歲；平均病程(3.53±0.48)年，每年發作次數6～11次，平均(7.53±2.48)次。在合并癥方面，22例為支氣管哮喘，17例為喘息性支氣管炎。比較2組患兒性別、年齡、平均病程及上下呼吸道感染的發作頻率、合并癥等一般資料，差異均無統計學意義(χ2=1.32,1.886,1.638,1.533,1.476,0.86，P>0.05)，故具可比性(表1)。

2組患者治療前用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FEV1/FVC、50%最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF50)和PEF水平的差異無統計學意義(P>0.05)。治療前，2組患兒血清學檢查免疫相關指標間的差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 方法 2組患兒就診后根據病情均給予抗感染等常規治療，并給予祛痰藥物，平喘、鎮咳藥物，霧化治療和肺部物理治療等對癥支持治療。隨后取外周靜脈血2 mL，離心取上清液，保存在-20 ℃條件下以待檢驗，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測患者的血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、lgA、IgM、分化簇(cluster of differentiation,CD)3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平；利用肺功能檢測儀對患者肺功能進行檢測，并完善CT等相關檢查。在此基礎上，2組患者均予以匹多莫德口服液[江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準字H20030463，規格：(0.4 g，10 mL)×6支]口服治療，初始劑量0.4 g/次，2/d。2周后改為0.4 g/次，1/d，連用3個月。在此基礎上，觀察組患者聯合孟魯司特鈉咀嚼片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20083330，規格：5 mg×7片)口服治療，1/d，其劑量依據患者年齡計算，患者年齡≤6歲的劑量為4 mg，而6～14歲的患者增加至5 mg，療程均為3個月。為每位患者建立個人檔案，記錄患者治療期間各項生命指標的變化以及不良反應發生情況，以供后期數據分析。所有患兒治療結束后評定總有效率；患兒喘息消失、咳嗽消失、退熱、肺內啰音消失的各時間；復查其肺功能；對患者血清IgG、lgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平進行復查。

1.3 觀察指標 ①治療總有效率；②臨床癥候：咳嗽消失、喘息消失、退熱、肺內啰音消失的各時間；③肺功能：FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF50和PEF水平；④免疫功能：血清抗體IgG、lgA、IgM以及T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。

1.4 療效標準 根據患者臨床癥狀和體征的改變，將治療效果分為①治愈：患兒在用藥1個療程之后，臨床癥狀及體征完全消失；②顯效：患兒在用藥1個療程之后，其病程明顯縮短、發病頻率明顯減少、臨床癥狀體征基本緩解；③無效：用藥1個療程后發病頻率、病程及臨床癥狀體征均未見明顯改善。

1.5 儀器試劑 肺功能檢測儀S-980A(四川思科達科技有限公司)，所有操作均嚴格按照說明進行。ELISA試劑盒(上?？党缮锕こ逃邢薰?，所有操作均嚴格按照說明進行，完全符合實驗室安全操作規范。

2 結果

2.1 2組患兒治療總有效率的比較 經過不同方案治療后，觀察組患者治愈25例(64.10%)，顯效12例(30.77%)，無效2例(5.13%)，治療總有效率為94.87%；對照組患者治愈8例(20.51%)，顯效16例(41.03%)，無效15例(38.46%)，治療總有效率為61.54%；觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組患兒，差異有統計學意義(χ2=12.71,P=0.00)。

2.2 2組患兒臨床癥候消失時間的比較 經過治療后，觀察組咳嗽消失時間(5.16±1.31)d低于對照組(6.81±1.19)d，比較差異有統計學意義(t=5.82,P=0.00)；觀察組患兒喘息、發熱、肺內啰音等癥狀消失的時間(3.47±1.24)d、(4.07±1.50)d、(5.12±1.21)d均低于對照組(3.92±1.34)d、(4.36±1.28)d、(5.33±1.39)d，但2組差異無統計學意義(t=4.303,1.182,1.365,1.306，P>0.05)。

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2.3 2組患兒肺功能的比較 經過治療后，2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF50和PEF水平明顯高于治療前，差異有統計學意義(t=2.447,2.571,2.776，6.965,4.541，P<0.05)；且觀察組改善情況明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=0.816,0.714,0.751,0.512,0.523，P<0.05)(表2)。

表2 2組患兒肺功能的比較[n(%)]

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患者免疫功能的比較 經不同方案治療后，2組患兒血清抗體IgG、lgA、IgM以及T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(t=3.747,3.365,3.143,2.998,9.925,5.841，P<0.05)；而治療前后以及治療后2組患兒CD8+水平之間差異無統計學意義(t,0.765,0.741,0.727,0.718,0.711,0.701,0.703,0.700，P>0.05)(表3)。

表3 2組患兒免疫功能的比較[n(%)]

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療前比較，#P>0.05

3 討論

RRTI主要表現為呼吸道感染常年發作，癥狀各有輕重，反復感染難以治愈，病程較長，其主要表現為：①2歲以內每年超過7次上呼吸道感染，超過3次下呼吸道感染；②3～5歲每年6次以上上呼吸道感染，2次以上下呼吸道感染；③6～12歲每年5次以上上呼吸道感染，2次以上下呼吸道感染，且2次感染間隔超過1周。病情的遷延反復，對患兒的身心健康造成了不良影響。有文獻報道[9]，RRTI患兒日門診就診人數約占呼吸道疾病日門診人數的10%～20%，其中70%～80%是5歲以下的幼兒，本組病例≤5歲的幼兒年發病率為80.77%。臨床研究顯示[10]，RRTI病因主要有：①環境因素的變化及各種病原微生物的侵襲是患兒易感RRTI的直接因素；②免疫功能低下是兒童易患RRTI的主要原因，由于兒童免疫系統尚未發育成熟，免疫系統相對較為低下，部分患兒IgG、lgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+等炎癥因子低于正常值，尤其是IgA及IgG，其對患兒呼吸道黏膜具有保護作用，若分泌量明顯不足，易使得病毒及細菌更易反復侵襲上下呼吸道黏膜進而導致易患RRTI，同時病毒感染可使T細胞亞群和T細胞功能被抑制，進而互為因果，形成惡性循環，導致病情遷延不愈；③微量元素如鋅、鐵、鈣的缺乏亦可引起暫時性的免疫功能異常。目前臨床主要治療方案是積極尋找病因處理基礎疾病、抗感染治療、對癥治療以及合理進行疫苗接種。匹多莫德因對免疫反應過程的不同階段皆有較好的作用，刺激非特異性免疫反應的同時也能增強患兒細胞免疫和體液免疫功能，增強患兒免疫功能已成為臨床治療RRTI一線用藥。但臨床研究顯示[11]，單純使用匹多莫德治療RRTI的效果并不理想，因此，尋求有效的聯合用藥方案成為臨床治療RRTI的一大難題。有文獻報道[12-13]，孟魯司特鈉聯合匹多莫德治療RRTI患兒可以取得更好臨床療效、更明顯改善癥狀及改善肺功能和患兒機體免疫功能。

匹多莫德是臨床上較為常用的一種人工合成的免疫刺激調節劑，主要作用機制[14]有：①增加患者抗體的形成，提高患者的血清IgA水平，特別對于具有呼吸道保護作用的IgA；②促進患者白介素2以及IFN2-γ的產生，同時能夠增加循環T輔助細胞的數量；③匹多莫德能有效促進B淋巴細胞分泌抗體，長期應用匹多莫德能使循環CD4淋巴細胞的數量得到明顯提高，進而平衡CD4/CD8比例。孟魯司特鈉是一種常見的白三烯受體拮抗劑，主要機制[12，15]為由肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放的白三烯與受體結合從而介導一系列氣道炎癥反應，并與IgE相互作用使氣道反應性進一步上升；而孟魯司特鈉能特異性阻斷白三烯與受體結合，降低其與IgE相互作用水平，改善血管通透性，降低氣道反應性，從而恢復患者支氣管功能，從而減輕患者咳嗽癥狀。孟魯司特鈉已廣泛應用于哮喘患兒及其他呼吸系統疾病的治療[16-17]。本研究根據患者治療類型進行分組并設計臨床對照實驗，治療后比較2組患者總有效率、臨床癥候改善情況、肺功能改善情況及炎癥因子水平。研究結果顯示，2組患者治療總有效率均有明顯提高，且觀察組總有效率更為明顯；臨床癥候均有提高，且觀察組明顯高于對照組；肺功能均得到明顯改善，且觀察組改善程度明顯高于對照組；免疫功能較治療前均有明顯提高，且觀察組明顯高于對照組。

綜上所述，在一般常規治療基礎上，孟魯司特鈉聯合匹多莫德治療RRTI患兒比單純應用匹多莫德具有總有效率更高、癥候改善更明顯，并能更加有效改善肺功能及免疫功能，值得在臨床推廣使用。

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