替加環(huán)素在血液病化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱治療中的療效觀察

王慧涵,鄒月娟,薛 雷,廖愛軍,楊 威

0 引言

惡性血液病患者化療后骨髓抑制，繼而導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏，機(jī)體免疫力低下，繼發(fā)重癥感染是影響血液病化療療效的重要因素及化療相關(guān)死亡的重要原因。近年來，臨床上各類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥率呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)，促使耐藥菌株的大量繁殖，增加了臨床抗感染治療的難度[1]。特別是粒缺伴發(fā)熱患者往往難以獲得確切的病原學(xué)證據(jù)，因此，這部分患者及時(shí)選擇有效的藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療顯得尤為重要。替加環(huán)素是首個(gè)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類新型廣譜抗菌藥，與四環(huán)素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，特別是泛耐藥致病菌均具有很高的活性[2]。體外藥敏試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)于碳青霉烯類耐藥的克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌屬均有很高的敏感性[3]。同時(shí)對(duì)肝腎損害小，相對(duì)安全[4-6]。本文對(duì)我院血液科13例應(yīng)用替加環(huán)素治療粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，便于更好地選擇合適的時(shí)機(jī)及藥物治療惡性血液病化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者，減少感染相關(guān)死亡率的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年11月至2017年5月我院血液科應(yīng)用替加環(huán)素進(jìn)行治療的13例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者。其中男7例，女6例，平均年齡48.85歲。患者原發(fā)疾病：急性白血病9例，骨髓增生異常綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤1例，淋巴瘤白血病1例。所有患者均接受化療，并出現(xiàn)化療后粒細(xì)胞缺乏(外周血粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L)期、發(fā)熱(依據(jù)腋窩下測(cè)量體溫≥38.0 ℃，持續(xù)1 h以上)。

1.2 治療方法 對(duì)13例化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的血液病患者應(yīng)用至少3種其他抗生素?zé)o效后，進(jìn)行替加環(huán)素(泰格)單藥治療，根據(jù)藥物說明書給予首劑100 mg，維持劑量50 mg，每12 h 1次，靜脈滴注，體溫正常5～7 d后開始停藥或降階梯治療[2]。

1.3 療效判定 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)，通過治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行比較，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈(癥狀、體征、體檢與檢查結(jié)果完全恢復(fù)正常)、顯效(病情有所好轉(zhuǎn)，但有個(gè)別指標(biāo)未完全恢復(fù)正常或有所好轉(zhuǎn)但不夠明顯)、無效(用藥后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重)、死亡。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)相關(guān)性分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷，其中前3項(xiàng)視為不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 感染特性 粒細(xì)胞缺乏平均持續(xù)時(shí)間13.92 d。患者的感染部位依次是肺部8例(62%)，腹腔5例(38%)，血流2例(15%)，感染部位不明1例(7.8%)，導(dǎo)管相關(guān)1例(7.8%)。全部病例接受替加環(huán)素前均使用過至少3種其他類抗生素治療，見圖1。

圖1 患者接受替加環(huán)素前應(yīng)用抗生素藥物種類情況

2.2 替加環(huán)素治療效果 13例患者經(jīng)其他抗生素治療無效后，改為替加環(huán)素單藥治療，臨床痊愈7例，顯效2例，總有效率為69%；無效4例。見表1。

表1 替加環(huán)素控制感染前后效果

2.3 不良反應(yīng) 有2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，但程度較輕，患者可以忍受，未做特殊處理。

3 討論

惡性血液系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行高強(qiáng)度化療后直接損傷機(jī)體免疫功能，骨髓抑制期出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏，此時(shí)感染發(fā)生率極高。粒細(xì)胞缺乏合并發(fā)熱是血液系統(tǒng)惡性疾病化療后的常見合并癥，其感染的特點(diǎn)為重癥感染多發(fā)，病情變化迅速，死亡率高。因此，如何治療血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏合并感染是血液系統(tǒng)疾病治療中的重要問題。粒缺合并發(fā)熱治療失敗的常見原因?yàn)椋孩倩颊呋A(chǔ)狀態(tài)差，惡性血液系統(tǒng)疾病并接受大劑量化療藥物的打擊，部分患者還伴有其他器官功能損害；②長(zhǎng)期免疫力低下，感染時(shí)間較長(zhǎng)，粒缺的患者多經(jīng)過抗生素的暴露，混合感染，耐藥菌感染的發(fā)生率高;③粒細(xì)胞及免疫缺陷導(dǎo)致感染特征不典型，培養(yǎng)陽(yáng)性率低，很難迅速發(fā)現(xiàn)感染源及病原菌。這些特點(diǎn)更加要求粒缺伴發(fā)熱患者治療能夠準(zhǔn)確、及時(shí)、有效。

如何選擇合適的抗生素是治療成功的關(guān)鍵。但是近年來，隨著各類廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，各菌株的耐藥性逐年增長(zhǎng)。根據(jù)2016年CHINET所有標(biāo)本分離菌主要菌種分布來看，位于前5位的菌株分別為大腸埃希菌、克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌屬、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。各菌株對(duì)碳青霉烯類的耐藥率在全國(guó)各大城市三甲級(jí)醫(yī)院中均呈現(xiàn)較高的比率，從而導(dǎo)致醫(yī)院的感染越來越不易控制。碳青霉烯類藥物在粒缺合并發(fā)熱中的廣泛應(yīng)用也使得越來越多的耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)類的第一個(gè)成員抗菌劑。已被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，于2005年6月用于治療復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSIs)和復(fù)雜的腹內(nèi)感染引起的易感性革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性和厭氧菌[7]。根據(jù)2004-2010年替加環(huán)素評(píng)估監(jiān)測(cè)試驗(yàn)(TEST)報(bào)道，替加環(huán)素在絕大多數(shù)情況下對(duì)大腸埃希菌、克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌屬、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌MIC值保持相對(duì)恒定[8-9]。在粒缺伴發(fā)熱患者治療的指南中，針對(duì)耐碳青霉烯類藥物(CRE)及耐藥非發(fā)酵菌都有推薦。

我們通過回顧性分析13例病例顯示，在經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用碳青霉烯(100%暴露)等多種抗生素治療效果不佳時(shí)，及時(shí)更換替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)治療可取得明顯的治療效果。但是由于粒缺合并發(fā)熱的特點(diǎn)，患者均沒有獲得明確的耐藥細(xì)菌學(xué)證據(jù)，僅僅從多種抗生素治療無效及疾病特點(diǎn)推測(cè)為耐藥菌感染，進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)性治療。本次研究中，4例無效患者中3例合并真菌感染，超出替加環(huán)素所覆蓋菌群范圍，加之患者基礎(chǔ)疾病較重，感染時(shí)間長(zhǎng)，程度重，最終導(dǎo)致治療失敗，另外1例患者病因不明。同時(shí)，雖然我們針對(duì)病情危重患者進(jìn)行了搶先治療，仍有患者即便應(yīng)用替加環(huán)素治療后體溫下降，感染得到一定控制，但由于長(zhǎng)期發(fā)熱、感染，導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。可見及時(shí)、早期選擇替加環(huán)素對(duì)感染控制的預(yù)后起到關(guān)鍵的作用。

替加環(huán)素的治療時(shí)機(jī)是需要慎重考慮的問題，對(duì)于粒缺合并感染的患者，在選擇應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，為了避免由于經(jīng)驗(yàn)不足或其他原因?qū)е碌目咕幬锏臑E用，需要將感染的患者根據(jù)危險(xiǎn)度分層、耐藥性評(píng)估、臨床復(fù)雜度等方面升階梯或降階梯使用抗菌藥物治療。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏的患者，如果評(píng)估危險(xiǎn)度高，且具有臨床復(fù)雜性、耐藥性強(qiáng)等特點(diǎn)，應(yīng)及時(shí)考慮使用替加環(huán)素等藥物治療，以免延誤治療時(shí)機(jī)。

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