血漿兒茶酚抑素水平對心房顫動發生作用及機制研究

許 濤，王慧瑩，徐愛茹，趙楚敏，宋月霞，李 莉

0 引言

心房顫動是臨床上最常見的心律失常類型之一，流行病學調查顯示，總體人群中房顫發病率約為0.4%～1%，且近年來房顫發生率呈逐漸升高趨勢[1]；盡管針對房顫的具體發生及維持機制已有諸多研究，但房顫的具體機制尚不清楚；部分研究證實房顫是多因素作用的共同結果，其中較為熱議的觀點多集中在對交感神經活動的機制研究中[2]。兒茶酚抑素(Catestatin，CST)是Simon等[3-4]在1988年發現的由嗜鉻顆粒A(Chromogranin A,CHGA)經蛋白酶水解產生的一種新型內源性血管活性多肽，其前體嗜鉻顆粒A與兒茶酚胺共同儲存與釋放，能顯著抑制煙酸誘導兒茶酚胺的釋放，降低交感神經活性，提升副交感神經活性[5]。目前，國內外有多中心研究探討兒茶酚抑素對心臟的調節功能，但極少有臨床研究探討兒茶酚抑素在心房顫動發生過程中可能的作用。本研究通過回顧性觀察不同類型房顫及房顫發作與否等不同階段患者血漿兒茶酚抑素水平，分析兒茶酚抑素在房顫發生及維持過程中可能的作用，為臨床房顫機制的研究提供基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月至2016年12月期間在我院心內科住院治療的心房顫動患者78例，其中男47例，女31例；年齡49～70歲，平均(59.5±3.7)歲；分組依據2011年美國ACCF/AHA/HRS相關指南[6]，將心房顫動組分為陣發性房顫組(PAF組，49例)及慢性房顫組(CAF組，29例)。慢性心房顫動包括持續性心房顫動(房顫發作持續時間超過7 d，非自限性)、長期持續性房顫(持續時間≥1年，患者有轉復意愿)及永久性心房顫動(房顫發作持續時間≥1年,不能終止或終止后有復發，無轉復意愿)；陣發性心房顫動指房顫發作持續時間≤7 d(常≤48 h)，能自行終止；同時選取我院同期住院治療的無房顫病史、合并疾病相似的50例竇性心律患者作為對照組。排除標準：①目前或既往心臟瓣膜病、心肌梗死以及心肌病等器質性心臟病；②心功能NYHA評級≥2級；③既往或目前患有甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤及原發性醛固酮增多癥等內分泌激素失調性疾病；④患有結核、惡性腫瘤、感染等疾病；⑤患有肝腎功能不全或自身免疫病；⑥妊娠期婦女；⑦腦血管病急性期及近3個月有外傷及大手術病史。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者年齡、性別、身高、體重、血壓(入院后連續3 d 8∶00與16∶00坐位血壓均值)等。

1.2.2 實驗室檢查 采集晨起空腹肘靜脈血2 mL，測定患者空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cre)、肌鈣蛋白T(cTnT)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.2.3 血漿兒茶酚抑素檢測 78例房顫患者采集血標本時均為房顫發作時(49例陣發性房顫患者房顫發作時間在6～80 h，平均為34.5 h)，治療1個月后，三組患者均采集晨起空腹肘靜脈血標本。血標本4 ℃離心(3 000 r/min)10 min，收取血漿檢測CST水平，使用酶聯免疫吸附測定(ELISA)試劑盒及CST試劑盒(美國RD公司)進行檢測。

1.2.4 心臟超聲心動圖 應用7500超聲儀(飛利浦公司)對所有受試者進行心臟超聲檢測，檢查時患者采取平臥位，探頭頻率為2～4 MHz，放置探頭在心臟周圍多部位，記錄患者左心室舒張末期內徑(LVDd)、左心室射血分數(LVEF)、左心房內徑(LAD)及室間隔厚度(IVST)，反復多次檢測，取3個心動周期的均值。

2 結果

2.1 入選患者一般資料比較 與對照組比較，入院時房顫組患者心率加快、收縮壓及LVEF降低、LAD增大，NT-proBNP升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者年齡、血壓、日常用藥、實驗室及超聲心動圖檢測指標等比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組血漿兒茶酚抑素表達水平比較 房顫組血漿兒茶酚抑素水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，CAF組、PAF組血漿CST水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；與PAF組比較，CAF組血漿CST水平降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 房顫組與對照組一般資料比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 各組血漿兒茶酚抑素表達水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 治療1個月后各組間指標比較 與對照組比較，轉復組、發作組血漿CST水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；房顫組組內比較，血漿CST水平差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，房顫發作組LVEF明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，轉復組偏低，但差異無統計學意義(P>0.05)。房顫組內比較，轉復組LVEF明顯升高(P<0.05)。見表3。

表3 各組治療1個月后隨訪各指標變化比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與發作組比較，#P<0.05

2.4 不良反應 原數據納入132例患者，治療期間出現1例藥物過敏事件，1例退出終點事件及2例失訪事件，均不納入上述數據分析中，128例患者均圓滿完成觀察隨訪治療。

3 討論

心房顫動作為心律失常的常見類型，可明顯增加心血管疾病的發病率和病死率，目前其具體機制尚不清楚，既往研究證明，心房重構、分子遺傳機制、炎性反應等均參與房顫觸發和維持，其中交感神經活動發揮著重要作用[7]。Tisdale等[8]通過在實驗犬上建立心力衰竭模型，發現合并心房顫動的實驗犬血漿去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)水平顯著高于單純心力衰竭犬，同時，血漿NE升高出現在房顫發生之前，推測交感神經活動對心力衰竭犬心房顫動發生具有一定的促進作用。有研究在實驗犬上通過心房快速起搏建立房顫模型，阻斷其交感神經的傳入及傳出后發現，房顫的持續和發生明顯受到抑制，進一步證明交感神經活動與房顫發生的相關性。

血漿兒茶酚抑素是大鼠嗜鉻蛋白A(CHGA)經內切酶降解生成的一種新型的具有心血管活性的內源性神經內分泌活性肽，主要以自分泌形式作用于煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)，負反饋調節兒茶酚胺的釋放，降低兒茶酚胺的分泌量[9]，抑制心臟交感神經活性，影響房顫的發生與維持。同時，血漿CST還可以以旁分泌的方式刺激肥大細胞釋放組胺[10]，擴張血管，降低血壓，以調節心臟功能。既往研究證明，有高血壓家族史、現患高血壓及心力衰竭者血漿兒茶酚胺抑素水平明顯降低[10-12]；并且有研究發現，急性心肌梗死(AMI)患者血漿CST水平與血漿NE水平呈反比關系，表現為先降后升的趨勢變化，在發病最初4 h內伴隨血漿NE水平升高而逐漸下降，在36 h內血漿NE水平下降時出現上升的趨勢，同時呈現一定比例關系[13]。心肌梗死、高血壓等心血管疾病發病時出現血漿CST下降，抑制CA釋放作用減弱，交感神經活性增強現象。然而有研究顯示，心血管疾病過程中血漿CST可出現明顯上升趨勢，考慮是因為部分心血管疾病發生過程中交感神經過度興奮，為拮抗交感神經活性而大量表達血漿CST，一定程度上間接反映了交感神經興奮或自主神經失衡的程度[14]。多種心血管疾病發生與維持均有血漿CST水平的變化，提示血漿CST與心血管疾病的發生與維持具有密切關聯。

既往研究表明，血漿CST可通過抑制心室肌細胞L型Ca2+離子通道，而降低心律失常的發生率[15]。本研究顯示，房顫組患者血漿CST明顯低于對照組，結果與劉園梅等[9]的研究結果相一致。血漿CST作為一種內源性兒茶酚胺釋放抑制劑，血漿表達水平降低時，作用于神經元煙酸乙酰膽堿受體亞型形成的負反饋調節機制減弱，交感神經興奮性增高，導致房顫的發生及維持。同時，當交感神經系統興奮過度時，也可通過代償性大量表達血漿CST來發揮其負反饋調節作用，抑制其興奮性。房顫發作時，由于心臟節律的改變，左心室射血分數降低，機體通過神經-體液調節，反應性提高交感神經興奮性，也可減少血漿CST含量，但本研究表明，不同類型房顫患者血漿CST水平差異無統計學意義，雖然CAF組較PAF組血漿CST有下降的趨勢，但差異無統計學意義，治療1個月后轉復組左室射血分數明顯上升，患者血漿CST仍處于一種低表達狀態，考慮血漿CST表達的下降與左室射血分數關系不大，提示交感神經激活可能并非僅參與心房顫動的發生，而是完全貫穿于心房顫動的整個疾病過程。

臨床工作中房顫的治療多依賴心電圖診斷后給予藥物轉復及射頻消融等治療，雖可恢復其竇性心律，但極易反復；目前階段的醫療技術手段對于心血管衰老、發病是不能消除的，但是可以通過預防性干預而延緩其發病時間，降低其時間發病率。心房顫動是心臟器質性病變及心血管不良事件的主要危險因素之一，高效地控制房顫的發生可顯著降低不良心血管事件的發生。

綜上所述，血漿CST水平變化可能與心房顫動的發生與維持存在著密切的關系，且其關系與左室射血分數變化無明顯關聯性；血漿CST水平的降低可能是心房顫動發生的獨立預測因素，針對臨床上心電圖無明顯房顫律、而血漿CST明顯降低的心悸患者，應充分考慮房顫高發或陣發性房顫發作間歇期可能，積極給予相關藥物預防房顫發作。本研究為單中心小樣本研究，存在一定局限性，仍需擴大樣本量、細化患者分類等進一步論證研究。

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