棕櫚酸帕利哌酮注射液與奧氮平治療精神分裂癥急性期患者療效及安全性的隨機(jī)對照研究

張立武，劉元華，李彩芳

(山西省臨汾市榮軍康復(fù)醫(yī)院，山西 臨汾 041000)

精神分裂癥是一種常見的慢性精神疾病，以思維、情感、行為等多方面障礙以及精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征，具有病程遷延、復(fù)發(fā)率高、致殘率高等特點(diǎn)，治療難度較大[1-2]。精神分裂癥患者的藥物治療依從性低[3]，原因包括藥物費(fèi)用問題、服藥次數(shù)多、暴露患者隱私等。筆者通過比較棕櫚酸帕利哌酮注射液與奧氮平對精神分裂癥急性期的效果與安全性探討棕櫚酸帕利哌酮的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年6月至2016年6月在臨汾市榮軍康復(fù)醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組男22例，女21例；平均年齡(34.31±9.06)歲；平均病程(3.36±1.72)個月；偏執(zhí)型13例，單純型3例，未分化型20例，其他7例。觀察組男20例，女23例；平均年齡(33.78±9.11)歲；平均病程(3.92±1.63)個月；偏執(zhí)型14例，單純型4例，未分化型20例，其他5例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合國際疾病分類第10版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病且均處于急性期；③年齡18～60歲；④陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)總分≥60分且≤120分[4]；⑤患者或家屬簽署知情同意書，且該觀察經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他精神疾病；②有精神類藥物治療史；③合并有嚴(yán)重軀體疾病；④妊娠或哺乳期女性；⑤存在暴力及自殺行為。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)嚴(yán)重或不能耐受的藥物不良反應(yīng)；②撤銷知情同意書；③失訪；④妊娠。

2 治療方法

2.1 對照組 給予奧氮平片(常州華生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030512，5 mg/片)治療，起始劑量為每日5 mg，最高劑量為每日20 mg，并根據(jù)病情調(diào)整給藥劑量。

2.2 觀察組 在治療前3 d口服利培酮行脫敏試驗(yàn)[5]，試驗(yàn)陰性者開始肌內(nèi)注射棕櫚酸帕利哌酮(美國Janssen Pharmaceutica N.V.，國藥準(zhǔn)字H20120432，1 mL∶100 mg)，三角肌注射，治療首日注射150 mg，1周后再次注射100 mg，之后每間隔1個月注射1次，第3針根據(jù)病情需要調(diào)整劑量為25～150 mg。由統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)士按照說明書進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)注射。

兩組患者均不聯(lián)用其他抗精神病藥物，出現(xiàn)錐體外系癥狀時可以使用苯海索片或東莨菪堿針劑，但不作為預(yù)防性使用，出現(xiàn)睡眠障礙時可以使用適度劑量的苯二氮類藥物。共觀察13周。

3 療效觀察

3.1 療效及安全性評估 于治療前及治療1、2、5、9、13周末評定PANSS量表，評估治療過程中的不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent symptom scale，TESS)。所有量表均由兩名主治醫(yī)師評定，一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.87。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療有效率[6]：PANSS減分率(%)=(基線分-觀察點(diǎn)分)/(基線分-30)×100%。以減分率≥80%為臨床治愈；50%≤減分率<80%為顯著進(jìn)步；30%≤減分率<50%為進(jìn)步；減分率<30%為無效。有效率(%)=(臨床治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 結(jié)果

(1)脫落原因 觀察組脫落3例，其中2例因經(jīng)濟(jì)原因脫落，1例因嚴(yán)重錐體外系反應(yīng)脫落，最后完成觀察40例。對照組脫落4例，2例因前1周療效差脫落，2例因嚴(yán)重肝功能異常脫落，最后完成觀察39例。兩組脫落情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.01，P>0.05)。

(2)PANSS總分比較 觀察組第1周末的PANSS總分較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組第1周末的PANSS總分較治療前未下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第2周末，對照組與觀察組PANSS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，較治療前均有下降，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從第5周開始，兩組間各時點(diǎn)PANSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均較治療前下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組精神分裂癥急性期患者PANSS評分比較(分，

注：與本組治療前1周末比較，△P<0.05；與對照組同期比較，▲P<0.05

(3)治療有效率比較 觀察組有效率為80.00%，對照組有效率為74.36%，差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.64，P>0.05)。見表2。

表2 兩組精神分裂癥急性期患者治療有效率比較[例(%)]

(4)不良反應(yīng)率比較 觀察組不良反應(yīng)率為20.00%(8例)，包括泌乳素濃度升高2例，睡眠障礙2例，體重明顯增加1例，心電圖異常1例，便秘2例。對照組不良反應(yīng)率為23.08%(9例)，包括體重增加3例，心電圖異常1例，胃腸道不適1例，肝功異常3例，便秘1例。所有出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度均為輕度，未行特殊處理，均好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.91，P>0.05)。

4 討論

棕櫚酸帕利哌酮是一種主要用于治療成人精神分裂癥的非典型長效注射液。棕櫚酸帕利哌酮在體內(nèi)會水解為帕利哌酮[7]，具有多巴胺D2受體及5-羥色胺受體2A受體拮抗特征[8]。首次肌內(nèi)注射后的第1日即釋放入血循環(huán)[9]，快速達(dá)到有效治療濃度，持續(xù)時間長；注射次數(shù)較常規(guī)口服藥物治療次數(shù)少，提高患者的治療依從性，且僅有10%及以下經(jīng)過肝臟代謝[10]。部分調(diào)查[11]顯示因?yàn)樽貦八崤晾咄獌r格較高，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更易導(dǎo)致服藥依從性差，影響療效。但也有學(xué)者[12]持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為棕櫚酸帕利哌酮可提前改善癥狀，縮短住院時間，反而降低了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者的治療依從性。

奧氮平一般在第1周末時才會調(diào)整到治療劑量，帕利哌酮注射液在第1周末注射第2針，故選擇在第1周末時測量PANSS評分。因奧氮平在第1周末時才調(diào)整到治療劑量[13]，故選擇離其最近的第2周末測量PANSS評分，以觀察是否有快速治療效果。帕利哌酮注射液在第1周末后每月注射1次，故選擇在第5周末與第9周末測量PANSS評分。因精神分裂癥的療程一般為12周[14]，帕利哌酮注射液第5針注射時間為第13周末，故選擇第13周末測量PANSS評分。

本研究將棕櫚酸帕利哌酮注射液與奧氮平治療精神分裂癥急性期療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示觀察組治療第1周末時PANSS評分較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組則從治療第2周末起PANSS評分較治療前開始下降，說明帕利哌酮注射液較奧氮平的起效時間早。研究發(fā)現(xiàn)[15]，7.5 ng/mL帕利哌酮血漿濃度能使藥物與約60%中樞D2受體結(jié)合，而發(fā)揮抗精神分裂癥療效需要60%～80%中樞D2受體結(jié)合率。第4日帕利哌酮血漿濃度>7.5 ng/mL，即能夠快速達(dá)到有效治療濃度。而奧氮平一般在用藥1周時才會調(diào)整劑量到最佳劑量，1周后才開始顯效[16]。這表明在患者入院后的前2周內(nèi)，觀察組患者的癥狀較對照組控制較佳，患者的合作性和依從性提高，護(hù)理難度降低，證實(shí)棕櫚酸帕利哌酮注射液較奧氮平更能有效地控制精神分裂癥急性期的癥狀。

本觀察結(jié)果仍還有不足之處，如樣本量較小，后續(xù)研究可以擴(kuò)大樣本量；未記錄門診患者因經(jīng)濟(jì)原因放棄帕利哌酮注射液治療的例數(shù)，僅記錄了住院患者的情況；觀察時間較短，可延長觀察時間以了解長期療效與不良反應(yīng)率。

綜上所述，棕櫚酸帕利哌酮注射液可快速地控制精神分裂癥急性期癥狀，且安全性好，適用于肝功能異常的患者。雖然價格昂貴，但對有些患者也不失為一種有效的治療方案。

[1]劉利婷,高陽,謝生輝,等.精神分裂癥磁共振功能成像研究進(jìn)展[J].放射學(xué)實(shí)踐,2016,31(11):1102-1104.

[2]陳桂芳,劉露露,甘介春,等.精神分裂癥患者回憶過去和想象未來的特點(diǎn)[J].中國心理衛(wèi)生雜志,2016,30(4):292-298.

[3]王云芳,黃志平,徐東,等.精神分裂癥患者服藥依從性的測量方法[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,41(2):218-224.

[4]ORTIZ B B，GADELHA A，HIGUCHI C H，et al.What are the PANSS items most related with global improvements in patients with schizophrenia? Toward a reduced version of the PANSS[J].Schizophrenia Research，2014，158(1-3)：277-278.

[5]PUDASL H，JENSEN R，LETCHUMANAN M，et al. PMH44-Pharmacoeconomic analysis of paliperidone palmitate for chronic relapsing schizophrenia in Finland[J].Value in Health,2014,17(3)：216.

[6]任培麗,徐莉娟,王蘅.齊拉西酮與氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的Meta分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(4):363-365.

[7]ZANGRANDO A，BABICI F，PASCOLO-FABRICI E，et al. Paliperidone palmitate could reduce the consumption of drugs of abuse in psychotic patients?[J].European Psychiatry,2016，33(Suppl)：386.

[8]HIGUERAS H P,MARTN M L,MONCLOA R S,et al.Paliperidone palmitate versus other antipsychotics[J].European Psychiatry，2016，33(Suppl)：542.

[9]RAPOSO M R,IVANOV V,MARTNEZ I,et al.Alcohol and dual disorder.Paliperidone palmitate effectiveness[J].European Psychiatry,2016,33(Supp1)：314-315.

[10]D BRESSINGTON，J STOCK，S HULBERT，et al.A retrospective observational study of the effectiveness of paliperidone palmitate on acute inpatient hospitalization rate[J]. International Clinical Psychopharmacology,2015，30(4)：230-236.

[11]賀楚梅,陽前軍,王珍蘭.帕利哌酮與利培酮治療精神分裂癥的臨床觀察[J].中國藥房,2016,32(11):1542-1544.

[12]黃源,劉國恩,高晨,等.棕櫚酸帕利哌酮注射液治療精神分裂癥有效性和安全性的Meta分析[J].中國藥學(xué)雜志,2014,49(6):517-522.

[13]BORGES R S，NAGURNIAK G R，QUEIROZ L M D，et al.Structure and toxicity of clozapine and olanzapine on agranulocytosis[J].Medicinal Chemistry Research,2016,25(2)：322-328.

[14]楊飛瀑,何洋,王震,等.抗精神分裂癥藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016，28(12)：1809-1821

[15]RUS S G，IBORTE A S，ABAD M S B.Tolerability of paliperidone in patients[J].European Psychiatry,2015,30(Suppl 1):1619.

[16]PRIYADARSHINI M，HAY J W.Cost-effectiveness analysis of lurasidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia [J].Value in Health，2016，19(3)：188-189.