胃癌組織HIF-lα與MMP-2的表達及臨床病理意義分析

劉光耀，劉莉

（江蘇省泰州市中醫院病理科，江蘇　泰州　225300）

胃癌是世界上發病率僅次于肺癌的惡性腫瘤，在中國，隨著人們生活水平的不斷提高，胃癌更是發展成為發病率最高的惡性腫瘤[1]。臨床治療中，腫瘤的轉移、復發是胃癌患者治療效果不理想的主要因素，而腫瘤細胞的侵襲、浸潤又為腫瘤轉移、復發的基礎。胃癌細胞能利用自身或通過激發宿主細胞使其分泌基質降解酶從而改變基底膜的構造，破壞基底膜的屏蔽作用使得胃癌細胞可以轉移到其他部位[2]。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是在腫瘤細胞缺氧反應的調節過程中起主要作用的轉1錄因子，使得腫瘤細胞自身可以調整缺氧微型環境，并且可以催化腫瘤細胞的浸潤、轉移。基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）是促進腫瘤細胞外部基質的降解過程的蛋白酶類。相關研究證明，HIF-1α、MMP-2和多類惡性腫瘤的侵潤、轉移密切有關[3]。本文通過采用免疫組化SP二步法測定胃癌組織中缺氧誘導因子-1α、基質金屬蛋白酶-2的表達情況，對數據進行統計并分析缺氧誘導因子-1α、基質金屬蛋白酶-2和胃癌患者相關臨床的病理性因素的關系，進一步分析HIF-lα和MMP-2之間表達的相關性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月～2016年12月在本院進行治療的60例胃癌患者作為研究對象，所有患者均經病理檢測確診為胃癌，在術前均未進行放療、化療。其中男39例，女21例，年齡36～82歲，平均（59.6±9.7）歲。按照胃癌病例分期為Ⅰ期8例、Ⅱ期11例、Ⅲ期25例、Ⅳ期16例；高分化腺癌患者為8例，中分化腺癌患者為14例，低分化腺癌患者38例；胃部周圍淋巴結轉移的患者為41例，未發生轉移的患者為19例；其中浸潤到達漿膜層的患者為38例，未達漿膜層的患者為22例。

1.2檢測方法采用免疫1組化SP二步法檢測胃癌組織中的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）。采取已知的陽性組織的切片作為陽性對照，采取PB1S替代一類抗當做陰性對照。嚴格按照SP試劑的說明書進行規范性的操作。陽性的判斷標準為在腫瘤細胞胞質、腫瘤細胞胞核檢測出棕黃色及棕褐色的顆粒。于高倍顯微鏡下觀察，每個切片里隨機性的選取4個視野，在每個視野內計數250個細胞，即每個切片共計1 000個細胞，統計分析每個切片的陽性細胞所占的百分比例。組織切片內陽性細胞數≥1%則判斷為陽性，陽性細胞數小于1%則判斷為陰性。

1.3統計學方法采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析檢驗，計量資料采用表示，予以t檢驗；計數資料采用率（%）表示，予以χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）在胃癌組織切片中表達為陽性的例數為34例，陽性表達率為56.7%，其陽性表達與腫瘤的大小呈現為正相關性；基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）在胃癌組織切片中表達為陽性的例數為31例，陽性表達率為51.7%，其陽性表達與淋巴結轉移呈現為正相關性。在胃癌組織中同一臨床病理分類里HIF-1α和MMP-2的陽性表達率為正相關性（r=0.236，P＜0.05），見表1。

表1　HIF-1α、MMP-2的表達和胃癌相關臨床病理因素的關系[n（%）]Table1 Therelationshipbetweentheexpressionof HIF-1α andMMP-2 and clinicopathological factors related to gastric cancer[n(%)]

3　討論

低氧是腫瘤組織細胞微觀環境的基本特征，近年來不斷有研究證明低氧環境的調節和控制為惡性腫瘤預后程度的決定性因素[3]。腫瘤細胞的迅速繁殖使得組織細胞處于缺氧的狀態，誘使了缺氧誘導因子-1的表達[4]。缺氧誘導因子-1（HIF-1）是缺氧狀態下生成的一類轉錄因子，而缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是其氧環境調整的亞單位，直接影響缺氧誘導因子-1的表達。相關研究證明，HIF-1α與腫瘤細胞的繁殖、死亡、代謝及生成血管有緊密的聯系，在肝癌、腦瘤等多類腫瘤組織中進行表達，在腫瘤組織細胞的生長及轉移過程中起到了關鍵的作用[5-6]。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是由腫瘤細胞分泌的蛋白酶，能夠分解細胞外基質和細胞基底膜，參與腫瘤細胞的繁殖、侵襲及轉移等行為，并可以推進腫瘤組織微環境中形成血管，與臨床上腫瘤的發生及發展緊密相關。相關研究證明，MMPs及抑制因子TIMPs，尤其是MMP-2在胃癌的侵襲、轉移進程中起到了關鍵性的作用[7-8]。

本研究結果證明，HIF-1α和MMP-2的陽性表達率和腫瘤組織的病理學分級、TNM分期表現為正相關性，表明HIF-1α和MMP-2可當做胃癌腫瘤程度的相關評估指標；HIF-1α陽性表達與腫瘤的大小呈現為正相關性，MMP-2的陽性表達與淋巴結轉移呈現為正相關性，證明HIF-1α、MMP-2與腫瘤組織生長、轉移有一定的相關性；HIF-1α和MMP-2在胃癌組織中的陽性表達率呈現正相關性，證明兩者可能以先后抑或同步的形式調節和胃癌組織有關的蛋白酶，或者兩者由于缺氧刺激而同時產生。

綜上所述，HIF-1α、MMP-2和胃癌組織的侵襲、轉移呈現密切相關，并且HIF-1α、MMP-2的表達有一定程度的協同作用。

[1]饒鵬,李貴春,許麗萍,等．Runx3和 fascin在胃癌組織中的表達及其臨床意義[J].實用臨床醫學,2013,14(10):10-17．[2]鐘華,廖愛軍,劉迪群.MMP-2、MMP-9與胃癌侵襲、轉移的關系[J].實用臨床醫學,2012,13(2):3-4.

[3]陳振棟,吉志武,安樹才,等．HIF-1α和 MMP-2在低分化胃癌中的表達及與浸潤轉移的關系[J].中國普外基礎與臨床雜志,2015,17(2):187-188.

[4]張澤平,江從慶.HIF-1α、MMP-2在結直腸腺癌組織中的表達及意義[J].實用癌癥雜志,2008,23(1):18-20.

[5]]Mizukami Y,Li J,Zhang X,et al.Hypoxia-induciblefactor-1αindependent regulation of vascular endothe lial growth factor by hypoxia in colon cancer[J].CancerRes,2004,64(5):1765-1771.

[6]裴惠臨.胃癌組織Twist與MMP-2的表達及臨床病理意義[J].武漢大學學報(醫學版),2017,38(1):32-35.

[7]楊毅.HER2基因表達在胃癌中的臨床研究[J].當代醫學,2015,21(11):18-19.

[8]張春煜,孟杰,徐大鵬,等.Robo1蛋白在胃癌中的表達及臨床意義[J].當代醫學,2016,22(17):3-5.