人類免疫缺陷病毒感染者高效抗逆轉錄病毒治療后生化計量指標的變遷

梁林慧，余飛，黃承樂，農世澤，班副植，陸義明

（百色市人民醫院檢驗科，廣西　百色　533000）

高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretrovirus therapy，HAART）的發明，使得艾滋病（acauired immunodeficiency syndrome，AIDS）在臨床上變成了可控疾病，它降低了死亡率，減少了各種并發癥給感染了免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者帶來的痛苦。至2014年，我國HAART使用覆蓋率達到了60%[1]。隨著HAART治療時間的延長，HAART藥物的藥物和艾滋病病毒的毒性對機體的影響隨著治療時間的延長，患者則可出現一系列的，如高脂血癥、胰島素抵抗、脂肪性肝病等代謝綜合征，這些代謝異常彼此相互聯系，使得AIDS心血管疾病的患病率升高，這些心血管疾病如心肌梗死成為硬終點事件[2]，成為HAART患者的最終死亡原因。

本地區地處桂西南，人口大多為少數民族，人口素質與全國相比較低。本地區在廣西的艾滋病疫情報告數超過了5 000例，位居全區前列[3]。隨著當地政府政策的改變，逐步完善縣、鄉、村三級艾滋病防控體系，也使得越來越多的艾滋病患者接受HAART治療，從而提高了艾滋病患者的生存率，降低了病死率。但在治療的過程中，也存在著不良影響。為了解本地區HAART治療過程中，對2013年10月～2016年10月來本院進行HAART治療的艾滋病患者在肝功能、腎功能、血脂代謝、胰腺功能、血糖、乳酸等生化計量指標方面的變遷進行了研究，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料HAART治療組人員由2013年10月～2016年10月在本院門診進行HAART治療的AIDS患者300例組成。納入標準：性別不限，年齡不限，HIV-1為通過蛋白印跡法確認試驗陽性，30天內CD4+T淋巴細胞計數＜350/μl的初治患者。自愿簽署患者知情同意書，并保證接受隨訪和按時進行各種項目的監測。排除標準：患有高血壓、心臟病、糖尿病等代謝性疾病；妊娠期、哺乳期的婦女；嚴重精神和神經疾病患者；依從性差、無法保證隨訪和定期檢查者。

1.2方法符合以上條件患者，在未行HARRT治療前、治療后3年內均定期進行肝功能、腎功能、血脂、血糖、乳酸、血清淀粉酶的檢測。以上各項目在日立7600-020E型全自動生化分析儀檢測，每天行兩個濃度的質控品進行監控儀器和試劑的使用狀態。并參加英國RAANOX、國家衛計委臨檢中心、廣西臨檢中心室間質評活動，均獲合格證書，保證了檢測結果的準確性。

1.3判斷標準根據《中國成人血脂異常防治指南》血脂水平分層標準進行分層，其余項目以國家衛計委行業標準中范圍來確定異常結果。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析檢驗，計量資料采用“表示，予以t檢驗；計數資料采用率（%）表示，予以χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.1HAART治療組患者未治療前與治療后肝功能和腎功能比較采用t檢驗統計分析，其中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素（Urea）、肌酐（Cr）檢測結果，2013年、2014年與治療前比較差異無統計學意義。但2015年與未治療前比較顯著增高（P＜0.05）。γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（BIL-D）3個項目的檢測結果，2013年、2014年、2015年與未治療前比較，顯著增高。至2015年，肝功能的生化計量指標與治療前比較，以總膽汁酸（TBA）增高尤為顯著，增高10倍。其次為總膽紅素（BIL-D），增高4倍，而γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）則增高2倍，見表1。

表1　HAART治療組患者未治療前與治療后肝功能和腎功能比較Table 1 Comparison of liver function and renal function before and after treatment in patients treated with HAART

2.2HAART治療組患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治療前與治療后比較采用t檢驗統計分析。膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、淀粉酶（AMS）、乳酸（LAC），2013年、2014年、2015年與未治療前比較均顯著增高（P＜0.05）；而高密度脂蛋白（HDL-C）2013年、2014年、2015年與未治療前相比較顯著降低（P＜0.05）；血糖（GLU）2013年與未治療前相比較差異無統計學意義，2014年、2015年與未治療前比較，顯著增高（P＜0.05）。至2015年，血脂的生化計量指標里與治療前相比較，以甘油三酯（TG）增高為主，增高5倍，其次為低密度脂蛋白（LDL-C）和膽固醇（TC），增高2倍。而高密度脂蛋白（HDL-C）則下降2倍。其他的代謝檢測項目中，乳酸（LAC）增高4倍，淀粉酶和血糖則分別增加2倍和1倍，見表2。

表2　HAART治療組患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治療前與治療后比較Table 2 Comparison of lood lipid,amylase,lactic acid,blood glucose before and after treatment in patients treated with HAART

2.3HAART治療組與未治療組血脂異常組合構成比比較采用χ2檢驗統計分析，根據2016版《中國成人血指異常防治指南》的分層標準進行分類，高TC為TC≥6.2 mmol/L，高TG為TG≥2.26 mmol/L，高LDL-C為LDL-C≥4.14 mmol/L，低HDL-C為HDL-C＜1.04 mmol/L。HAART治療組與未治療組比較，在五種類型的異常血脂組合中，發生的人數均顯著高于未治療組（P＜0.05）。而高GLU為GLU≥6.1 mmol/L，高NEFA為NEFA≥0.77 mmol/L，HAART治療組與未治療組比較，發生的人數也顯著高于未治療組。HAART治療組中，血脂增高的類型以高TC+高TG+低HDL-L為主，達到31.00%。其次為高TC+高TG，為24.33%。而高NFCA+高GLU達到19.33%，見表3。

表3　HAART治療組與未治療組血脂異常組合構成比比較Table 3 Comparison of constituent ratio of dyslipidemia combination between untreated group and HAART group

3　討論

自國家對艾滋病患者執行四免一關懷的政策以來，HAART治療得到了極大的普及，救治了無數的艾滋病患者。在以往的文獻報道中，HAART治療過程中的病毒與藥物對機體的毒性影響，大多對肝功能、血脂代謝、血糖代謝未能進行長期的監測研究，并認為機體在以上方面未受影響[4]。長期以來，對HAART治療患者在生化計量監測指標中，也僅僅停留在簡單的幾個生化指標上，比如肝功能僅監測兩個轉氨酶，血脂僅為膽固醇和甘油三酯等[5]，未對總膽汁酸、低密度脂蛋白和血糖進行監測。但從本次研究中可以看出，隨著治療時間的延長，在藥物及艾滋病病毒兩者毒性共同作用下，對機體的在各方面的代謝機制中，仍存在較大的影響。HAART的治療會引起機體產生代謝綜合征，對艾滋病的HAART治療效果也產生了一定的不良影響。

本研究結果顯示，隨著治療時間的延長，HAART治療過程中，對艾滋病患者機體代謝方面影響最為突出的是對脂類代謝的影響，其次為膽汁淤積，最后則以乳酸代謝異常、血糖代謝異常以及脂肪肝為常見。HAART治療的患者，由于在選擇HARRT治療時，艾滋病病毒（HIV）在機體內已較長時間的存在，大多在出現相應的并發癥時來就診才發現感染艾滋病病毒。因此，在未服藥之前，艾滋病病毒已對機體造成了損害，感染性膽管炎也是其引起的一種損害之一[6]。國內有研究表明，膽管消失綜合征（VBDS）會在艾滋病患者接受HAART治療后出現，同時，HAART中的治療藥物奈韋拉平也是引起VBDS最多見的藥物之一[7]。在HAART治療中，僅是對艾滋病病毒的復制進行了抑制，而對腸道微生態系統并無改善和修復[8]。腸道細菌中的移位細菌DNA片斷及代謝產物含量仍持續增高。因此，在艾滋病HAART治療過程中，腸道微生態系統中存在益生菌數量減少，有害細菌過度生長、腸道菌群移位現象等情況。HAART治療過程中，艾滋病患者的腸道免疫系統高度活化，腸道CD4+細胞減少，腸道菌群調節系統紊亂，腸道正常代謝功能受損，腸黏膜通透性增加[9]。

機體的TBA、TG的代謝均需經過“腸肝循環”才能完成合成代謝過程[10]。TBA在腸道生成次級膽汁酸，腸道菌群失調后導致游離膽汁酸增多；而VBDS最主要的臨床表現就是膽汁淤積[7]，膽汁淤積診斷的主要生化檢測指標為TBA，本次研究中也表現了HAART治療過程中，TBA的數值均高于正常數值，治療3年后，可高于正常值4倍。提示機體存在較嚴重的膽汁淤積。由于使得機體在腸道中乳化食物中TG增強，產生了過多的甘油一酯、脂肪酸等，而腸黏膜通透性增加后，吸收入肝臟的甘油一酯和脂肪酸也會增多，導致機體TG的合成增多。而LDL-L主要存在于TG中，相應的也增多。而TC的合成是動態的，一方面由肝內合成，另一方面由腸道吸收，腸黏膜通透性增加后，TC的吸收也相應增多，造成機體內的TC增多。本次研究也表明了在脂類代謝中，與治療前相比較，TC、TG、LDL-C均出現了較大幅度的升高，而HDL-C則出現了下降。與未治療組相比較，在脂類代謝異常中，以高TC、高TG、低HDL為主要異常方式，本次研究中，也表明HAART治療者的血脂代謝異常發生率高于未治療者，這與國內的報道相一致[11]。而在治療3年后，由于游離脂肪酸增高，也導致出現了胰島素抵抗，血糖代謝相應的產生了異常增高。從總體來看，在HAART治療過程中，出現了血脂代謝、血糖代謝異常情況。有研究表明[12]，在HAART治療過程中，藥物的毒性影響也可使機體出現動脈硬化、血管內皮紊亂、血栓形成、心肌病等心血管疾病。因此，HAART治療過程中，機體出現的代謝異常和藥物的毒性共同影響下，使得較多的HAART治療者的心血管系統受到影響，出現了冠狀動脈綜合征（ACS）、心肌梗死、腦梗死的機率高于和未進行HAART治療和HIV陰性者。

γ-谷氨酰轉肽酶（Gamma glutamyl transpeptidase，GGT）是一種膜結合酶，在細胞膜處含量最高。在肝臟中分布在肝細胞的微粒體、細膽管、毛細血管等處。血清中的GGT主要來源于肝臟[10]。由于HAART治療中，TBA增多后，出現了膽汁淤積，從而使得膽管壓力增大，也使得主要在肝細胞的以及毛細膽管內側、膽管細胞微絨毛內膜上的GGT脫落，從而使GGT增高早于其他酶類[13]，本次的研究也證明這點。而GGT是提示出現肝內膽道梗阻的一個重要指標，GGT的增高，也表明了HAART治療患者體內出現了肝內膽道梗阻。

本研究結果表明，在HAART治療過程中，應注意藥物和病毒的毒性對機體的代謝方面的影響較大，尤其是在血脂代謝、膽汁代謝、乳酸代謝、糖代謝等方面。現階段，對HAART治療過程中出現的代謝綜合征僅監測常規的幾個生化計量指標，缺少了如TBA、GGT、膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等項目，不能全面的反映在HAART治療過程中機體出現的代謝綜合征的具體情況，因此，有必要在HAART治療的過程中，加強監測機體在代謝綜合征方面的生化計量指標，密切關注一些重要生化計量指標的變化，及時發現機體出現的不良影響，及時調整治療藥物，更好的為患者服務，提高患者的生存率。

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