六味地黃丸聯合羅格列酮治療糖尿病伴輕度認知功能障礙臨床觀察

安慶醫藥高等專科學校臨床醫學系，安徽　安慶　246052

近年來，糖尿病伴MCI患者日漸增多，引起了普遍關注，筆者結合臨床工作，對45例中醫辨證為腎陰虛證型的糖尿病伴MCI患者，予六味地黃丸聯合羅格列酮治療，臨床療效滿意，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料臨床病例均為2014年7月至2016年12月本校附屬醫院門診、住院及所轄社區(碟子塘社區)診斷為2型糖尿病患者，經MoCA[1]評分篩取MCI患者93例，并結合中醫證候分析，選取腎陰虛證型納入治療組(n=45)，余為對照組(n=48)。治療組男15例，女30例；年齡45～73歲，平均(58.1±11.4)歲；空腹血糖值5.1～6.5 mol/L，平均(5.68±0.53) mol/L；病程6～16年,平均(11.1±3.2)年；MoCA評分20～26分，平均(22.85±1.17)分。對照組男26例，女22例；年齡43～69歲，平均(52.8±12.1)歲；空腹血糖值4.9～6.6 mol/L，平均(5.71±0.77) mol/L；病程5～14年，平均(10.0±3.7)年；MoCA評分21～25分，平均(23.16±1.58)分。兩組年齡、空腹血糖值、糖尿病病程、MoCA評分等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療前兩組病例均行肝腎功能、心電圖等安全指標檢查，未見異常。

1.2納入標準①符合2010年WHO糖尿病診斷標準[2]；②患者主訴或家屬代訴記憶減退，病程3個月以上；③整體認知功能正常，日常生活、工作無影響；患者受教育年限12年以內的，MoCA評分≤25分，余≤26分[3]；④經簡易智力狀態檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表評分，存在與年齡、受教育年限不符的記憶功能減退[4]；⑤缺血指數量表(Hachinki Ischemic Score，HIS)評分≤4分，排除已知原因引起的認知功能減退[5]；⑥臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)評分=0.5分，不滿足癡呆診斷標準[6]；⑦治療組應同時滿足《中醫病癥診斷療效標準》中的腎陰虛證診斷標準[7]。

1.3排除標準①近1年內有嚴重外傷或重大手術病史；②抑郁癥患者或既往有精神病、先天性精神發育遲緩病史者；③患有神經系統疾病如帕金森、腦血管意外等；④患有傳染病或嚴重心、肝、腎、肺等相關疾病；⑤有酒精、藥物依賴或正在服用特殊藥物；⑥療程中出現不明原因的水腫、呼吸困難、心律失常等。

1.4方法兩組均采用常規血糖控制、運動飲食治療及對癥支持等處理。對照組口服羅格列酮 (商品名：文迪雅；國藥準字：H20020475；葛蘭素史克(天津)有限公司生產，規格4mg/片)，每日1次,每次4mg；治療組加用六味地黃丸(國藥準字：Z41022128；河南省宛西制藥股份有限公司生產，規格200丸/盒)口服，每次8粒(1.44g)，每日3次。療程為6個月。

1.5觀察指標和療效判定治療前后均行MoCA評分，其主要從記憶、語言、思維、計算等方面對患者認知功能進行評價，滿分30分，得分越高，認知功能越健全，≥26分提示認知功能正常(受教育年限12年以內的患者≥25分，下同)，<26分提示認知功能障礙[8]。

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定臨床療效指數(N)，N=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。評定標準。臨床痊愈：N>95%；顯效：60%≤N≤95%；有效：25%≤N<60%；無效：N<25%。有效率(%)=(痊愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/各組病例總數×100%。

療程中監測兩組有無眩暈、胸悶、頭痛、水腫等不良反應，治療后復測肝腎功能、心電圖。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較治療組的總有效率88.9%，對照組的總有效率39.6%，治療組臨床療效明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。具體見表1。

表1　兩組臨床療效比較　(例)

注：與對照組比較，▲P<0.05。

2.2兩組治療前后MoCA評分比較兩組治療后均改善認知功能障礙，差異具有統計學意義(P<0.05)。且治療組較對照組改善明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。具體見表2。

項目　　　　對照組(n=48)　　　　　　　　治療組(n=45)　　　　治療前治療后治療前治療后MoCA評分2316±1582352±101☆2285±1172665±213☆▲

注：與同組治療前比較，☆P<0.05,與對照組治療后比較，▲P<0.05。

2.3兩組不良反應情況比較兩組療程中未出現嚴重不良反應，差異無統計學意義(P>0.05)。具體見表3。

表3　兩組不良反應情況比較　[例(%)]

3　討論

MCI屬于阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)早期階段，其主要指患者在日常生活、工作等能力無顯著影響的情況下，出現記憶力或認知功能的損害，但又未達到癡呆的診斷，綜合表現介于正常老化和癡呆之間[10]。有報道MCI患者每年約有10%～12%轉化為AD，遠高于正常老年人群的1%～2%轉化率[11]。MCI病因復雜多樣，機制未能完全明確，主要見于精神系統疾病，但越來越多的臨床和實驗研究顯示如高血糖、高血壓、高血脂、炎癥反應、酒精依賴等也是MCI的高危因素[12]。自上世紀20年代國外首先報道糖尿病影響認知功能開始，糖尿病相關性認知功能下降(Diabetes-Associated Cognitive Decline，DACD)越來越受到人們的重視，現有研究顯示糖尿病階段的血糖紊亂、胰島素抵抗、伴血脂血壓異常造成了顱內微血管病變、腦神經元退化甚至凋亡，從而直接或間接引起認知功能受損[13]。治療方法上，多在常規調控血糖的基礎上，輔以改善神經細胞代謝、促進顱內血液循環[14]、增強膽堿能神經遞質傳遞和激素類等藥物[15]。

羅格列酮(Rosiglitazone,RSG)為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，其通過激活特異性過氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體(PPARγ)，改善脂肪、肌肉等外周組織對胰島素的敏感性，從而廣泛應用于2型糖尿病的臨床治療中。實驗研究顯示，RSG還有非常強的抑制炎癥反應[16]、保護心腦血管[17]、減緩神經細胞凋亡[18]等作用，在2型糖尿病伴MCI有廣泛的應用前景[19]。六味地黃丸為中醫名方，臨床主要適用于以腰膝酸軟、五心煩熱、失眠盜汗、健忘多夢等腎陰虛為主要表現的臨床病癥。實驗研究發現六味地黃丸有增加Wnt3a的表達[20]、激活Wnt信號通路[21]，保護海馬CA3區及S1Tr內膽堿能毒蕈堿M1-AchR陽性神經元[22]、降低血前列腺素等現代藥理機制，從而有利于神經細胞的增值和分化，改善認知功能障礙[23]。

本研究顯示，六味地黃丸聯合羅格列酮能明顯改善腎陰虛證的2型糖尿病伴MCI的認知功能損害，治療效果優于單純服用羅格列酮，可應用于MCI的臨床治療乃至AD的防治。但需要指出的是，研究過程中未對患者的性別區分對待，治療組療效也僅限于中醫辨證為腎陰虛證類型的患者，聯合治療是否適用于所有MCI患者，以及其治療的確切機制，有待進一步實驗和臨床研究。

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