重癥肌無力致呼吸衰竭機械通氣撤機困難6例分析

郭偉 肖瑤 張向峰 朱光發

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是累及神經肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)的自身免疫疾病，臨床表現為病態疲勞性和每日波動性，運動后肌肉無力加重，嚴重時可累及呼吸肌，出現呼吸衰竭，又稱作重癥肌無力危象(myasthenia crisis，MC)。其發展快，病情兇險，及時機械通氣改善患者的通氣功能是搶救成功的關鍵。目前對MG導致的呼吸衰竭的治療多在神經科進行，對肺部感染致呼吸衰竭的誘發作用研究和重視較少，極易誤診及漏診。由于MG患者肌無力癥狀的波動性以及并存的呼吸系統并發癥，約有一半的患者機械通氣時間超過14d[1］，機械通氣時間過長可增加呼吸機相關并發癥及引發呼吸機依賴，造成撤機困難。

資料與方法

1.一般資料 收集2008年6月至2018年6月，在首都醫科大學附屬北京安貞醫院住院的由MG導致的呼吸衰竭、機械通氣撤機困難的患者，共6例。

2.研究方法 對6例患者的一般情況、臨床特點、肺部疾病、合并癥、治療及預后進行回顧性分析。

3.統計學方法 應用SPSS19.0軟件進行統計。所有計數資料以頻數(率)表示，計量資料用均數±標準差表示。

結 果

1.一般資料及臨床病史 6例中男性2例(33.3%)，女性4例(66.7%)，年齡36～78歲，平均年齡為(66.17±15.93)歲。6例中臨床表現除某些特定的橫紋肌群受累及肺部感染的癥狀外，均有呼吸肌受累所致的不同程度的呼吸困難、喘憋。5例患者在呼吸衰竭出現前有肺部感染，5例患者出現肺性腦病。2例合并有局限性肺不張。2例有胸腺瘤，1例為胸腺癌術后，2例合并有甲狀腺功能減退，3例合并有慢性阻塞性肺疾病，4例合并有高血壓，2例合并有糖尿病，合并有冠心病及腦梗死者各有1例。1例患者在肌無力危象出現前服用了普羅帕酮，1例患者在肌無力危象出現前服用了卡馬西平，1例患者先后兩次分別在服用佐匹克隆及倍他樂克后出現肌無力危象。1例患者起初誤診為慢性阻塞性肺疾病所致呼吸衰竭，最終經詳細詢問病史及新斯的明試驗確診為MG。6例MG機械通氣患者一般情況及臨床特征見表1。

2.治療 6例患者均使用了膽堿酯酶抑制劑治療，有些患者還分別使用了糖皮質激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑等綜合治療方案。經治療后患者肌力均有不同程度改善，機械通氣支持力度下降，脫機時間延長。1例患者經綜合治療后病情好轉，成功撤機出院。1例患者拒絕繼續治療，病情反復，死亡。

3.機械通氣時間及預后 6例患者住院期間機械通氣時間最短為12d，最長為72d，平均機械通氣時間為33.17d。3例患者因撤機失敗，經歷再次呼吸衰竭氣管插管、機械通氣。機械通氣前動脈血氣分析 PaCO2有5例均 ＞50mmHg(1mmHg=0.133kPa)，pH值有3例＜7.25。其中1例機械通氣前動脈血氣分析PaCO2：51 mmHg，使用BiPAP無創機械通氣治療無效，改為氣管插管、有創機械通氣。經綜合治療后，1例患者成功撤機，3例患者行氣管切開，間斷使用機械通氣治療，1例患者攜帶氣管插管、機械通氣轉院，1例患者拒絕繼續機械通氣治療而死亡。

討 論

機械通氣是重癥監護室搶救各種重癥疾病導致呼吸衰竭的重要措施，但在治療的同時并發癥也會隨之發生，因此當導致呼吸衰竭的病因糾正以后應該盡快撤離呼吸機，以減少并發癥的發生。呼吸機撤離是指兩個分開但又密切相關的過程，即脫機和撤離人工氣道。這將依賴患者的原發病解除情況、精神狀態、氣道防御機制、咳痰能力以及氣道分泌物的特征。兩項多中心研究表明，能夠突然撤離呼吸機的患者大約占機械通氣患者的75%[2］，臨床上有20%～30%的機械通氣患者存在撤機困難或撤機延遲[3］。撤機失敗常見的原因有呼吸做功與呼吸肌肌力之間失衡，神經問題導致的中樞呼吸驅動力下降，營養和電解質失衡，心血管功能狀態，精神心理因素，以及醫療護理因素。神經肌肉疾病會導致呼吸肌肌力減低，從而影響正常撤機過程。有學者[4］通過對呼吸機撤離的影響因素分析指出，對有撤機困難傾向者，應警惕甲狀腺功能低下和神經肌肉疾病。

MG是一種主要累及神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)，并由AChR抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與的自身免疫性疾病。約2/3的患者以眼外肌麻痹為首發表現，也可表現為延髓麻痹，癥狀逐漸向四肢發展[5］。大約3% ～8%晚期M G患者會出現呼吸衰竭，可伴有MC[6］。國外也有以呼吸衰竭為首發癥狀的病例被報道出來，約1 4% ～1 8%的患者可伴有呼吸衰竭為首發癥狀[7］。

表1 6例MG機械通氣患者一般臨床特征及結局

MC是指由于肌無力加重而引起的嚴重呼吸困難狀態，通常需要氣管插管以行機械通氣支持治療[8］。其發展快，病情兇險，是急診科常見急危重癥之一。MC是膽堿能遞質相對不足所致。部分激素類藥物、抗感染藥物(氨基糖苷類抗生素、潔霉素、氨芐青霉素、喹諾酮類及兩性霉素B等抗真菌藥物)、部分抗精神病藥物(如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等)、部分抗癲癇藥(如苯妥英鈉、乙琥胺等)以及對NMJ傳導有阻滯作用的藥物(如β-受體阻滯劑、利多卡因、奎尼丁、鈣離子拮抗劑、鎂離子和部分麻醉劑)等多種因素可以使NMJ的突觸前膜乙酰膽堿釋放受到影響，造成MC。本研究中有3例患者在MC出現前有使用上述藥物的病史。MC通常在MG病情加重時出現，或在MG病情平穩時由感染、手術、應激反應、月經和藥物等因素誘發。誘因中感染最常見，醫源性因素其次。Thomas等[1］報告在79例次肌無力危象中感染性因素占38%，醫源性因素占8%，其中胸腺切除術誘發者占10%，還有30%的危象沒有明確的誘因。肌無力危象發生時間多距MG發病較近，Thomas報告發病1年內、1～2年和2年后發生首次危象者分別為53%、21%和26%。另有研究結果顯示[9］，醫院感染 (尤其是肺部感染)是MG患者并發呼吸衰竭的一個重要的危險因素，同時也是導致MG并發呼吸衰竭患者死亡的重要原因。本研究中有5例患者在MC出現前均有肺部感染，1例為手術后引起。因此，對于MG患者來說，預防肺部感染，可能有助于減少呼吸衰竭的發生。

目前對MG后呼吸衰竭的治療多在神經科進行，對肺部感染對呼吸衰竭的誘發作用研究和重視較少。有研究[10］認為，MG患者出現威脅生命事件的最常見原因是感染。晚期MG或者MC患者吸入性或者墜積性肺感染的發生會誘發或加重呼吸衰竭的發生，而呼吸衰竭又反過來會誘發或加重MC的發生。因此對于呼吸科反復出現肺內病變無法解釋的呼吸衰竭、撤機困難的患者，要警惕合并MG，甚至MC的可能。

MG所致呼吸功能障礙的主要原因包括中樞呼吸動力下降、聲門閉合不全、咳嗽反射減弱、上部氣道阻塞、吞咽困難造成誤吸、呼吸肌無力使肺活量下降和炎癥造成肺順應性下降等[11］。早期機械通氣可及時改善患者呼吸困難狀況，糾正低氧血癥，防止繼發腦缺氧損害，提高搶救成功率。在MG早期，最好是在高碳酸血癥形成之前使用雙水平無創正壓通氣(BiPAP)可避免氣管插管，并且可縮短住院日期[12-14］。盡管推薦對累及呼吸機的神經肌肉疾病患者盡早使用無創呼吸機，但無創通氣在神經肌肉疾病中的應用尚未普及，更未做到規范使用[12］。在癥狀輕微的肌無力危象時可代替氣管插管。Rabinstein等[15］報告11例次肌無力危象中的7例次避免氣管插管，即使長時間應用其耐受也很好。國內有學者[16］對23例MG危象患者使用了無創機械通氣Bi-PAP治療，結果顯示有18例患者治療2h后心率、呼吸頻率、血漿PH值及動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)均較治療前明顯改善，同樣顯示了BiPAP的有效性。只有出現高碳酸血癥(PaCO2＞50 mmHg)時才能認為BiPAP失效而進行氣管插管人工通氣。不能迅速明確呼吸困難的原因(特別是危象的原因)而患者的呼吸困難進展性加重和/或出現上部呼吸道明顯無力和誤吸時，及時氣管插管可以防止低氧血癥對臟器的損害和減少肺部感染。

困難脫機的因素包括肺部感染、心血管意外、感染因素不能控制導致的免疫狀態持續失常和神經肌肉傳導阻滯劑的應用。Thomas等[1］報告MC患者氣管插管的時間平均在14d，沒有這些因素者插管超過2周的為0，有一種者為21%，有2種者為46%，而有3種者為88%。國內也有研究顯示[17］，通過對38例MG患者的53次危象多因素分析發現年齡＞60歲、合并肺部感染或肺不張為MC機械通氣后撤機困難相關。這與 Rabinstein等[18］的報道相符。徐遠達等[19］認為對于機械通氣7d以上仍難以撤機的MG患者，應用血漿置換可提高撤機成功率。Liu等[20］亦認為，MC期間的血漿交換與早期拔管顯著相關，并且認為男性，年齡較大(＞50歲)，肺不張和呼吸機相關性肺炎顯著導致通氣時間延長。Wu等[21］探討了預測肌無力危象中無創通氣成功和拔管結果的因素，認為急性生理學和慢性健康評估(APACHE)II評分＜6且血清碳酸氫根水平＜30mmol/L是無創通氣成功的獨立預測因子。對于接受有創機械通氣拔管失敗的患者，最常見的原因是由于咳嗽強度差(61.5%)導致痰液嵌塞，最大呼氣壓力(Pemax)≥40 cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)是拔管成功的良好預測因子。Cabrera等[22］對急性神經肌肉疾病導致呼吸衰竭需要機械通氣(MV)入住ICU患者的肺功能檢查(PFT)和動脈血氣(ABG)進行研究，結果發現，最常見的診斷是MG，在有創MV之前，最大呼氣壓力≤30 cmH2O和最大吸氣壓力(MIP)低于-28 cmH2O與延長的MV相關；慢性呼吸性酸中毒(低pH，高PaCO2和高HCO3

-)的表現與院內死亡率和嚴重殘疾的高風險相關。以上研究提示高齡患者各器官功能衰退或功能不全，心肺功能耐受力較之中青年差，往往會發生撤機困難；所以在治療MC的同時，應加強排痰、抗感染、呼吸功能鍛煉等措施，積極治療肺部并發癥，不可急于求成。本研究中絕大部分患者年齡大、基礎病多，慢性呼吸性酸中毒，合并存在肺部感染、肺不張，且感染反復、不易控制，是導致撤機困難的原因。

針對MG機械通氣撤機困難的患者，如何預測其撤機的成功率，是一個值得研究的課題。DiNino等[23］對63例機械通氣患者進行了前瞻性研究，通過在自主呼吸或壓力支持試驗狀態下經超聲測量并計算呼氣末及吸氣末的膈肌增厚變化率(△tdi%)，發現△tdi%≥30%的患者拔管成功的敏感性及特異性分別為88%和71%，認為超聲測量膈肌增厚情況對預測拔管成功或失敗有用。王志力等[24］對48例機械通氣撤機的患者進行了研究，通過計算膈肌增厚分數(DTF)及膈肌淺快呼吸指數(D-RSBI)的ROC曲線下面積，認為DTF比D-RSBI預測撤機結果更加準確。孫強等[25］通過對37例MG危象機械通氣患者的前瞻性研究認為，超聲測量DTF是預測MG危象機械通氣患者撤機成功的有效指標，DTF預測撤機成功的價值較RSBI更有意義。

總之，MG導致的呼吸衰竭在呼吸科屬于少見病，對于肺部疾病不能解釋的反復呼吸衰竭、撤機困難的患者要考慮到本病。早期診斷可以及時對因治療，或許可以避免氣管插管，改善預后。