抗血小板藥物治療引發上消化道出血的危險因素和臨床分析

吳少航，彭　瓊，甘惠中

（安徽醫科大學第三附屬醫院，安徽 合肥 230061）

隨著人口老齡化的加速，小劑量阿司匹林（LDA）等抗血小板藥物被廣泛應用于心腦血管事件的預防[1]。即使是極低劑量的阿司匹林（每天10毫克）也可顯著降低胃黏膜前列腺素水平[2]，并造成明顯的胃腸黏膜損傷和出血。我們注意到，LDA誘導的上消化道出血發生率比非阿司匹林非甾體抗炎藥（NSAID）引起的上消化道出血發生率高。可能的發病機制有以下幾方面：抑制環氧化酶（COX）-1：降低黏膜血流量，減少黏液和碳酸氫鹽的分泌以及血小板聚集功能受損；抑制COX-2：減少血管生成，增強白細胞黏附功能；上皮損傷：酸反擴散和血小板聚集功能受損。與上消化道出血風險增加相關的可能因素（GI）包括受試者服用阿司匹林劑量及服藥方式、劑型，潰瘍或消化道出血史，年齡＞70歲，非阿司匹林非甾體抗炎藥與COX-2選擇性非甾體抗炎藥同時使用，幽門螺桿菌（Hp）感染，等等。本文旨在分析本地區預防性使用抗血小板藥物治療者并發上消化道出血的臨床特點以及高危因素，希望為臨床提供診療思路及預防策略。

1　資料與方法

1.1　資料

收集2015年6月至2017年6月安徽醫科大學第三附屬醫院有心腦血管疾病合并上消化道出血病史的住院患者102例，其中，男56例，女46例，年齡40～91歲，中位年齡69歲。

入組標準：患者入院前有嘔血，柏油樣便、血便或大便潛血試驗（OB）陽性，內鏡或出院診斷為消化道出血，既往有心腦血管疾病史。排除標準：（1）其他出血原因，如胃食管靜脈曲張、血管病變、腫瘤、Mallory Weiss、凝血功能異常和自身免疫性疾病；（2）信息不完整者；（3）患者拒絕參加本研究；（4）院內出血者。

1.2　方法

根據出血前是否有阿司匹林服用史將102例患者分為對照組和服藥組，對兩組患者首發癥狀、出血前消化道癥狀、既往是否有消化道潰瘍病史或出血史、是否存在Hp感染、內鏡下出血陽性率、嚴重上消化道出血發生率、年齡、性別、預后、是否預防性服用質子泵抑制劑（PPI）等資料進行比較分析。對服藥組嚴重出血與非嚴重出血患者的年齡、性別、是否有出血或潰瘍病史、是否PCI術后、服藥時長、藥物劑型、是否合并Hp感染、是否預防性使用PPI等資料進行比較分析。

1.3　觀察指標及療效評價標準

1.3.1嚴重上消化道出血判定標準 因出血導致HB降低＞50 g/L或HB降低30～50 g/L且接受輸懸浮紅細胞＞2 U治療或HCT下降＞15%，患者有血液動力學不穩定征象[3]。

1.3.2療效評價標準 治愈：根據臨床癥狀及輔助檢查結果判斷活動性出血停止、休克得以糾正、大便OB陰性；好轉：臨床活動性出血基本停止或僅存在少量出血，休克基本糾正、大便OB陽性[3]；未愈：經內科治療，出血仍難以控制，病情持續惡化需要外科干預。

1.4　統計學方法

數據采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗。每個自變量采用單因素非條件的Logistic回歸分析，在此基礎上篩選有統計學意義的變量再進行多因素回歸分析，以確定獨立危險因素，P＜0.05表示差異有顯著性。

2　結果

2.1　患者一般特征

將102例患者按是否服用阿司匹林分為對照組（39例，男20例，女19例）和服藥組（63例，男36例，女27例），兩組間性別比差異無顯著性（χ2＝0.808，P＝0.369）；對照組年齡（67.38±2.79）歲，服藥組年齡（69.74±1.70）歲，兩組比較差異無顯著性（t＝-0.770，P=0.444）。將服藥組患者依消化道出血程度分為嚴重出血組（36例，男21例，女15例）及非嚴重出血組（27例，男15例，女12例），兩組性別差異無顯著性（χ2=0.049，P＝0.825），但年齡有顯著性差異（P=0.039），提示出血程度與性別無明顯相關性，但與年齡顯著相關，高齡可能是抗血小板藥物治療導致嚴重上消化道出血乃至致殘、致死的高危因素。

2.2　服藥組非條件Logistic回歸分析結果

對患者年齡、性別、臨床癥狀、出血方式、既往是否有消化道潰瘍病史或出血史、是否合并Hp感染、內鏡下表現等15個因素賦值，將其作為協變量進行單因素以及多因素回歸分析，將上消化道出血作為因變量，α入=0.05，α出＝0.10，分類標準值為0.5。結果表明，使用抗凝藥物史（OR=4.299）及消化道出血史（OR=4.540）是服用阿司匹林引發上消化道出血的獨立危險因素，年齡、消化道潰瘍史、Hp感染等因素在兩組間差異無顯著性（見表 1、2）。

表1　抗血小板藥物治療引發上消化道出血的單因素分析

表2　抗血小板藥物治療引發上消化道出血的多因素分析

2.3　服藥組嚴重出血患者再次非條件Logistic回歸分析結果

以納入患者的15個因素作為協變量進行單因素及多因素回歸分析，α入=0.05，α出＝0.10，分類標準值為0.5。結果表明，年齡（OR=2.616）及Hp感染（OR=3.120）是服藥組嚴重出血的獨立危險因素（見表 3、4）。

2.4　治療效果及預防

102例患者均使用PPI進行抑酸治療，服藥組同時停用阿司匹林及其他抗凝藥物。對照組和服藥組在院治愈率分別為56.9%、71.6%（P=0.052），病情好轉率為 40.0%、25.5%（P=0.048），未愈率（包括在院期間死亡及內科治療效果不佳轉外科介入治療）為3.1%、2.9%（P=0.96）。統計發現，服用阿司匹林期間規律服用PPI預防上消化道出血患者的比例隨年齡的增加逐漸降低，65歲以下者為 10.1%，65～74歲為 9.5%，75～84歲為2.9%，85歲及以上者為2.7%。

3　討論

本次研究通過Logistic回歸模型分析年齡、性別、飲酒史、吸煙史、Hp感染、消化道潰瘍史及聯合用藥等因素是否為本地區上消化道出血的危險因素，而使用抗凝藥物、消化道出血史為高危因素這一結論與相關文獻報道一致。通過對服藥組合并嚴重出血的研究提示，高齡、Hp感染是服用小劑量阿司匹林引發嚴重上消化道出血的獨立高危因素，對今后高齡患者的預防及治療提供了診療思路。

表3　抗血小板藥物治療引發嚴重上消化道出血的單因素分析

表4　抗血小板藥物治療引發嚴重上消化道出血的多因素分析

心腦血管疾病患者使用抗血小板藥物有一定的上消化道出血風險，且目前的研究絕大部分集中于小于75歲患者[4]，本研究受限于觀察周期及樣本量，與大多數隨機臨床試驗的研究結果相同，即僅顯示抗血小板藥物在2～4年的觀察期內的作用，對長期獲益與風險缺乏相關數據，尤其是在75歲以上老年患者中，上消化道出血是長期抗血小板治療的嚴重并發癥，但以往國內外臨床試驗顯示致死率較低（研究主要集中在小于75歲患者人群），并認為長期使用不會使致殘率升高。但本次實驗發現，嚴重出血事件的發生風險隨年齡增長顯著增加。近期The Lancet進行的一項臨床實驗提示，75歲以上人群接受抗血小板藥物治療時需更密切地關注其出血風險，該研究納入人群為2002—2012年發生TIA、卒中及心梗后抗血小板藥物治療且未規律服用質子泵抑制劑者，隨訪至2013年，納入的3 155例患者中50%為75歲及以上者。與75歲及以下患者相比，75歲以上患者發生嚴重出血事件的風險比（HR）為3.01，且追蹤遠期預后發現致殘或致死風險增加超過10倍。這一結果表明，臨床上老年人長期接受抗血小板藥物治療發生嚴重出血事件的風險較年輕患者更高，且發生致殘性或致死性上消化道出血的風險也更高。相關國內外文獻提示：超過一半的嚴重出血者為75歲及以上人群的上消化道出血，但通過規律使用PPI預防該并發癥的人數較少。臨床醫生對于質子泵抑制劑在抗血小板、抗凝治療中的使用認識不夠，可能是因為低估了此類藥物與上消化道出血的關系，因此臨床上應該更加重視高齡人群的出血風險，鼓勵聯合使用PPI，有幽門螺桿菌感染者需盡早行根除Hp的抗菌治療。

總而言之，在評估口服抗凝藥物的收益及風險時可以使用HASBLED評分表幫助我們判斷，但對于長期使用抗血小板藥物的患者卻沒有類似評價體系，且老年房顫患者使用小劑量阿司匹林可能存在與使用華法林相似的出血風險，提示我們高齡患者（＞75歲）每3～5年應進行長期使用抗血小板藥物治療的風險—收益評估，聯合使用抗凝藥物亦可增加出血風險，故高齡患者需使用PPI預防嚴重上消化道出血的發生。

參考文獻：

[1]李芳，王崢，成靜，等．老年患者服用小劑量腸溶阿司匹林的不良反應和有效性分析[J]．中華老年心血管疾病雜志，2012，14（1）：38－40．

[2]鄭義．老年上消化道出血與服用小劑量阿司匹林的關系[J]．中國老年學雜志，2013，33（16）：4044-4045．

[3]Lauer M S，Clinical practice.Aspirin for primary preventionof coronary events[J]．N Engl J Med，2002（346）：1468-1474.

[4]Lanas A，Scheiman J.Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damag：epidemiology，prevention and treatment[J]．Curr Med Res Opin，2007（23）：163-173.