顱腦手術后205例患者丙戊酸鈉血藥濃度監測結果分析*

楊 欣，潘道葦，陳舒雅，敖 曼，盧 蕾（貴陽市第一人民醫院藥劑科，貴州563002）

癲癇是一種由于大腦神經元異常放電而導致腦功能短暫性失調的神經系統疾病，顱腦外傷的患者癲癇發生率為6%～53%[1-2]，繼發性癲癇是顱腦手術后常見的嚴重并發癥，會進一步加重腦水腫、誘發腦內出血，影響患者預后，甚至危及生命[3-4]。丙戊酸鈉（VPA）屬于廣譜抗癲癇藥，對各型小發作、大發作、局限性發作、肌陣攣性癲癇和混合型癲癇均有效[5]，且在神經外科疾病的治療過程中，廣泛應用于癲癇發作的預防[6]。由于VPA的安全范圍窄、多代謝途徑[7]導致血藥濃度易變化，故必須進行血藥濃度監測。本研究通過觀察顱腦術后預防性使用VPA患者的血藥濃度、肝功能，為VPA臨床使用的安全、有效提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年8月至2017年2月在本院神經外科行顱腦術后預防性使用VPA的患者205例，其中男127例，女78例；年齡12～80歲。VPA給藥方式：手術后給予患者持續靜脈泵入VPA 3 d，之后改為口服，再根據患者顱腦手術類型、癲癇是否發作等情況停用VPA。

1.1.2 儀器與試劑 Syva藥物濃度分析儀（德國西門子公司），Siemens Valproic Acid Assay試劑盒（德國西門子公司，批號：J3），BIO-RAO治療監控質控物。VPA注射液（四川科瑞德制藥，規格0.4 g/支，批號：140901、141202、013503184），VPA 片（湖南省湘中制藥有限公司，規格 0.2 g/片，批號：150604、150905、151104）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集符合納入標準的患者的臨床資料進行分析，內容包括：（1）性別、年齡、既往史等；（2）VPA的使用情況，包括給藥方式、給藥劑量、血藥濃度等；（3）用藥期間的肝功能指標。

1.2.2 給藥方法及取樣 術后靜脈泵入給藥（1mg/kg·h），持續泵入2 h后改為口服（每次0.4 g，每天3次，服用3 d），達穩態血藥濃度后，于患者清晨服藥前采集其靜脈血 1～2 mL，3 000 r/min 離心 5 min，取上清液 400 μL 在Syva藥物濃度分析儀上按標準操作規程檢測。

1.2.3 安全性評價標準 安全性評價為用藥期間患者肝功能指標的異常情況，包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）等，單項指標單次檢測值大于或等于3倍正常值上限認為有臨床意義[8]。

1.3 統計學處理 使用R軟件對收集的數據進行統計學分析，采用Pearsonχ2檢驗和Fisher精確檢驗對解釋變量與響應變量之間進行獨立性檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 靜脈泵入患者VPA血藥濃度與年齡因素的相關性

表2 患者VPA血藥濃度與性別因素的相關性

表3 VPA聯用卡馬西平患者血藥濃度與肝功能結果分析

2 結 果

2.1 患者VPA血藥濃度與年齡、性別的相關性 本組205例患者VPA血藥濃度與年齡存在相關性（P＜0.05），而與性別不存在相關性（P＞0.05）。見表 1、2。

2.2 患者VPA血藥濃度與肝功能異常的相關性 VPA血藥濃度與是否聯用卡馬西平的Pearsonχ2檢驗和Fisher檢驗P值是有判斷分歧的，這種情況以Fisher精確檢驗為標準（P＜0.05），即二者存在相關性；聯用其他抗癲癇藥物與患者肝功能異常的Pearsonχ2檢驗和Fisher檢驗的P值都近似于0，這說明聯用其他抗癲癇藥物與肝功能異常密切相關，即前者對后者有極大的影響。而VPA口服患者的分析結果與上述情況幾乎是一致的。見表3。

3 討 論

VPA血漿蛋白結合率為85%～95%[9]，而血漿蛋白結合率會隨著患者的生理狀況改變而不同，直接造成了患者VPA血藥濃度存在明顯個體差異（包括年齡、性別、體重等）[10-11]。相關研究發現，隨著年齡的增長，VPA血藥濃度出現下降的趨勢[12]，成年人的平均血藥濃度低于未成年人的平均血藥濃度，本文研究結果與之相似。另外，男女在生理上存在差異，影響了VPA在體內的代謝，IBARRA等[13]的研究發現，VPA的血漿清除率男性為0.900 L/h，女性為0.581 L/h，同時相關研究也證明，18歲以上男性患者VPA的平均血藥濃度低于女性患者[14]。本研究中，不同性別患者的VPA血藥濃度比較未顯示出統計學差異，考慮與以下因素有關：（1）總例數偏少；（2）納入本研究的老年患者較多，年齡大于70歲者占41.95%。影響VPA血藥濃度的另一個重要因素是藥物聯用。VPA在體內97%由肝臟代謝，主要是以下代謝途徑[15]：（1）線粒體內 β 氧化；（2）尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代謝；（3）肝微粒體酶（主要是細胞色素P-450）的代謝。聯用抗癲癇藥物如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等可以誘導肝微粒體酶加快VPA的代謝，降低血藥濃度；碳青霉烯類抗菌藥物同樣也會降低VPA的血藥濃度。本研究觀察的患者聯用抗癲癇藥物多為卡馬西平，結果可見聯用抗癲癇藥物與VPA血藥濃度存在相關性，其是影響VPA血藥濃度的重要因素，臨床聯合使用抗癲癇藥應謹慎并充分評估患者狀況。

另外，應重視VPA的不良反應，主要是惡心、嘔吐、肝功能異常等，而肝功能異常是VPA納入警告的不良反應，以肝酶[ALT、AST、谷氨酰轉肽酶（GGT）等]的升高為依據指標，如果同時伴有膽紅素或其他指標的升高，即提示肝臟出現了嚴重問題，一般認為是VPA的某些活性代謝物（如2-丙基-4-戊烯酸）對肝臟產生了毒性。患者同時服用具有酶誘導作用的藥物如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等也會造成肝功能相關指標異常升高[16]?？梢娐撚每拱d癇藥物是影響VPA血藥濃度及使用安全的重要因素，在臨床聯合用藥時應考慮該藥是否屬于肝藥酶誘導劑，并充分評估患者狀況，設計個體化給藥方案，定時監測血藥濃度，保證臨床安全合理用藥。

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