急性心腎綜合征生物標志物的研究進展

樊超男，李榮山

心腎綜合征(CRS)的概念在2005年由荷蘭學者首次提出。2008年意大利學者Ronco等[1]根據心腎綜合征的病因及病理生理機制進一步劃分為5種亞型，Ⅰ型：急性心腎綜合征；Ⅱ型：慢性心腎綜合征；Ⅲ型：急性腎心綜合征；Ⅳ型：慢性腎心綜合征；Ⅴ型：繼發性心腎綜合征。Ⅰ型心腎綜合征(CRSⅠ)是由急性心功能障礙[如急性失代償性心力衰竭(ADHF)、急性冠脈綜合征(ACS)等]引起的急性腎損傷(AKI)。相關研究顯示，ADHF住院病人中AKI的發生率為27.0%～47.6%[2]，ACS后AKI的發生率為12.0%～37.0%[3]。此外，心臟手術后也可發生CRSⅠ[4]，且CRSⅠ與病人住院時間、再住院率、進展到4～5期慢性腎病的風險及死亡率的增加有關[5]。傳統的AKI診斷標準是基于血清肌酐和尿量的變化[6]。然而，腎損傷48～72 h后血清肌酐才會發生明顯變化，常導致AKI和CRSⅠ的診斷延遲。這些局限性促使新興生物標志物的不斷開發，作為CRSⅠ早期診斷的重要工具，近年來發現的CRSⅠ相關生物學標志物主要包括心肌肌鈣蛋白、B型利鈉肽(BNP)、可溶性ST2(sST2)、降鈣素原、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)、白介素-18(IL-18)、腎損傷因子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄苷酶(NAG)等。這些生物標志物在CRSⅠ的早期診斷、病情評估、預測治療效果等方面具有一定優勢。

1 心臟損害的生物標志物

1.1 心肌肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)作為心肌細胞收縮器的組成部分，是心肌損傷和梗死的特異性生物標志物[7]。cTnT和cTnI與失代償性心力衰竭后心室重構相關，并隨著心力衰竭的進展和死亡率的上升而增加[8]。cTnT和cTnI可預測心力衰竭病人的預后，對病人進行風險分層[9]。在慢性腎臟疾病(CKD)病人中，由于腎臟排泄減少，常導致cTnT和cTnI水平升高[10]。cTnT和cTnI水平升高與心肌損傷、心室肥厚、失代償性心力衰竭和CKD有關[11]。相關研究表明，cTnT和cTnI不僅可以預測普通人群的住院率和死亡率，還可預測輕度至中度CKD和終末期腎病(ESRD)病人心血管死亡率[12]。

1.2 BNP BNP主要由心肌細胞釋放，具有利尿、利鈉、舒張血管和心臟保護作用。目前廣泛用于失代償性心力衰竭的診斷。心力衰竭病人由于心室容積和壓力超負荷，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度活化，BNP代償性釋放。有研究表明，BNP與AKI和ST段抬高型心肌梗死病人6個月死亡率相關[13]。BNP和N-末端B型利鈉肽(NT-proBNP)作為心力衰竭的兩種首選生物標志物，在心力衰竭病人中升高，其升高有助于評估病人預后并對風險進行分層[14]。BNP和NT-proBNP預測預后的能力優于傳統心血管危險因素，包括年齡、NYHA分級、心室擴張、腎功能不全、去甲腎上腺素、腎素、血管緊張素、醛固酮、內皮素等神經內分泌指標[15]。BNP還可用來指導治療并評估治療效果，有研究顯示，BNP引導的治療可以降低心力衰竭病人的全因死亡率[16]。NT-ProBNP對腎功能的敏感性高于BNP[17]。在ESRD病人中，腎臟可能比心臟發揮更重要的作用，而在其他CKD病人中，心臟可能比腎臟發揮更重要的作用，心臟和腎臟對CRS病人血漿BNP和NT-proBNP水平的影響目前尚不清楚[18-19]。

1.3 ST2 作為白細胞介素-1受體家族的一員，ST2以兩種不同的形式存在：跨膜受體(ST2L)和可溶性受體(sST2)。有研究表明，血清sST2水平升高可獨立預測心力衰竭和心肌梗死病人的死亡率以及其他不良后果。Tung等[20]證實ST2對ST段抬高型心肌梗死病人AKI具有預測作用。相關研究顯示，sST2與急性心肌梗死病人的血流動力學、左室射血分數、疾病嚴重程度和不良重構顯著相關，并可預測ADHF病人的肺動脈壓力和頸靜脈擴張[21]。此外，sST2還與CKD的發展、CKD病人心血管事件以及病人生存率相關[18]。

1.4 降鈣素原 降鈣素原是激素降鈣素的前體肽，在細菌感染后降鈣素水平升高。降鈣素原可從兩個方面進行研究：作為心力衰竭的預后指標；作為指導治療的生物標志物[22]。炎癥是心力衰竭的重要病理生理因素，可影響心力衰竭病人的預后。心力衰竭病人血漿降鈣素原水平明顯高于健康受試者，血漿降鈣素原水平與心力衰竭的嚴重程度有關。研究發現，降鈣素原與心力衰竭病人的死亡和再住院有關[18]。同時，降鈣素原也可用于指導急性心力衰竭病人有關抗生素治療的決策，降鈣素原引導的抗生素治療縮短了抗生素治療的時間，改善心力衰竭病人的預后[23]。此外，血清降鈣素原水平與AKI有關，降鈣素原水平的升高表明病人患AKI的風險增加[18]。

2 腎臟損害的生物標志物

2.1 NGAL NGAL又稱載脂蛋白-2，是脂質運載蛋白家族成員之一，分子量為25 kD，NGAL是早期AKI研究中上調最高、研究最廣泛的生物標志物。腎損傷后3 h尿中就可檢測到NGAL水平升高，6～12 h達到峰值[24]。在心臟手術后的成人和兒童中，血清NGAL水平最高的成年病人發生AKI的風險增加了4倍，尿NGAL水平最高的兒童患AKI的風險是正常兒童的4倍[25]。NGAL可作為早期心臟手術中腎損傷、經皮冠狀動脈介入治療后心力衰竭及對比劑相關性腎病的生物標志物[18]。此外，入院時血清NGAL水平的升高與ADHF病人腎功能惡化風險的增加有關[26]。NGAL被證明是一種合理的、有前景的AKI風險預測和診斷工具，在ADHF試驗中，NGAL與BNP聯合評價，BNP/NGAL高的病人預后最差，而當兩種標志物均較低時，病人生存率較高[18]。

2.2 CysC CysC是由122個氨基酸組成的分子量為 13 kD的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由體內有核細胞產生并以恒定速率釋放入血，經腎小球濾過后，幾乎全部被近端腎小管重吸收，后通過巨噬細胞受體介導的內吞作用在近端小管中完全分解代謝。與肌酐不同，CysC不由腎小管分泌[27]。通常在尿液中未發現顯著數量的CysC。因此，血清CysC濃度是腎小球濾過率(GFR)的標志，而尿CysC可以反映腎小管損傷。有研究發現，在成人心臟手術后6 h，CysC對AKI的診斷敏感性為71%，特異性為53%[28]。CysC還可早期診斷對比劑誘導的急性腎損傷(CI-AKI)及預測其預后，薈萃分析表明，CysC可在造影后24 h診斷CI-AKI，早于肌酐24 h，且與ADHF的死亡率相關[29]。

2.3 KIM-1 KIM-1是一種跨膜糖蛋白，正常腎臟或尿液中檢測不到，在缺血或腎毒性AKI的近端小管細胞中表達上調[30]。KIM-1已被證明是近端腎小管損傷的一個高度敏感和特異的標志物，在損傷后2～3 d達到峰值[31]。與腎功能正常、慢性腎病病人相比，急性腎小管壞死的病人尿液KIM-1(uKIM-1)明顯升高[32]。在接受心臟手術的兒童和成年病人中，uKIM-1水平對AKI的診斷AUC與ROC值分別為0.83和0.78[33]。KIM-1在尿液和血漿中均被證明在AKI和CKD中升高，并可作為糖尿病終末期腎病進展的預后指標[34]。KIM-1的升高發生在腎損傷后數小時內，因此，該生物標志物的潛在優勢之一是其對缺血性腎損傷的明顯特異性和快速檢測的可用性。KIM-1在心力衰竭病人中升高，與心力衰竭的發生發展、心血管事件和CKD病人的死亡有關[18]。

2.4 NAG NAG是一種分子量為140 kD的溶酶體酶，主要存在于近端腎小管，其分子量較高，不能被腎小球濾過。腎損傷時，尿液中NAG活性增加，尿NAG (uNAG)水平升高，且升高水平與腎小管損傷的嚴重程度相關[35]，因此，NAG可作為AKI的生物標志物。在對重癥監護病房(ICU)病人進行的1項前瞻性觀察研究中發現，僅uNAG水平就可預測AKI、嚴重AKI和ICU死亡率，AUCs分別為0.65、0.71和0.79[36]。有研究發現，AKI、CKD及心力衰竭病人的NAG水平升高，NAG作為一種生物標志物，可識別普通人群和尿路感染病人的心臟或腎臟功能障礙，并且可以預測AKI、CKD及HF病人的預后[18]。

3 小 結

CRSⅠ病理生理過程復雜，需要綜合心臟、腎臟及系統炎癥等各個角度、方向的標志物去全面考量。早期診斷、早期預防是改善預后的關鍵。各種CRSⅠ生物標志物已被發現和驗證，提高了對CRSⅠ的認識，有助于更好地了解病理生理機制。尋找最佳的CRSⅠ生物標志物或最佳的生物標志物組合仍在繼續，未來的工作需要集中于生物標志物的明確識別和廣泛驗證工作，使這些標志物在臨床實踐中更好地用于早期疾病診斷，以及提高對進展性心力衰竭、腎衰竭、需要腎臟替代治療或死亡風險人群的及時檢測、鑒別和風險分層，為未來的有效治療提供靶點。