低碳水化合物飲食用于營養治療中的研究進展

王 宇綜述，鄭錦鋒審校

0 引 言

肥胖目前在全世界范圍內呈現逐年增長的趨勢。據世界衛生組織報道，2014年全球18歲以上成人超重和肥胖人數分別超過19億和6億。每年至少有280萬人死于因超重或肥胖引起的相關疾病。肥胖相關并發癥幾乎累及全身各個系統，是冠心病、腦卒中、骨關節病、2型糖尿病、多種癌癥(如子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)和其他一些慢性非傳染性疾病的重要危險因素[1]。過多的體重增長已經成為發達國家和發展中國家共同面臨的健康負擔。維持健康體重有助于預防和治療許多疾病的發生。

隨著對機體正?；蚣膊顟B下代謝研究的不斷深入，臨床營養治療的方法、理論與應用也不斷更新，在多種疾病治療中發揮重要作用[2]?，F代飲食中富含大量精制加工的碳水化合物是導致肥胖和代謝功能紊亂的主要因素之一[3]。越來越多的研究認為，通過調整飲食成分減少能量攝入能夠降低多余的體重，從而改善由肥胖引起的代謝相關危險因素和減少肥胖相關疾病的發病風險[4-6]。低碳水化合物飲食(low-carbohydrate diet，LChD)是19世紀60年代起廣泛流行的一種治療肥胖最普遍的方法[7]。這種膳食模式目前在國際上尚無統一定義。美國糖尿病協會指出LChD是每日正常2000 kcal飲食中碳水化合物攝入量低于130 g[8]。另一些研究認為，每日碳水化合物攝入量低于全日總能量供給的40%即為LChD[9]。當限制碳水化合物攝入量時，膳食中另兩種產能營養素蛋白質和脂肪的比例增加，因此又可分為低碳水化合物高蛋白飲食或低碳水化合物高脂肪飲食。這兩種飲食中碳水化合物的供能比均為20%～40%，其差別主要在于低碳水化合物高蛋白飲食中蛋白質和脂肪供能比分別為30%～60%和20%～30%，而低碳水化合物高脂肪飲食中蛋白質和脂肪供能比則為20%～30%和30%～60%[10]。以上兩種飲食除短期減重效果顯著外，低碳水化合物高脂肪飲食的健康益處在于能夠改善因肥胖引起的心血管疾病、高血壓、糖尿病和體內炎癥反應的危險因素，而低碳水化合物高蛋白飲食可在逆轉細胞炎癥反應方面發揮作用[5]。此外，還有一種將碳水化合物比例嚴格控制在20%以內的極低碳水化合物高蛋白飲食，其脂肪供能比為25%～35%、蛋白質為55%～65%[10]。極低LChD又叫低碳水化合物生酮飲食，早先用于治療癲癇。低碳水化合物生酮飲食不僅對減重減脂有效，也可改善與代謝和心血管疾病相關的標志物，其減重原理包括蛋白質飽腹感強可直接抑制食欲，減少饑餓感；減少脂質合成代謝，增加脂質分解代謝；減少靜息狀態下的呼吸商，從而增加能量消耗過程中的脂肪代謝；增加糖原異生作用和蛋白質熱效應產生的代謝消耗等[7，11]。但是與低碳水化合物高蛋白或高脂肪飲食相比，低碳水化合物生酮飲食在降低體重或改善心血管危險因素方面并未表現出更多的優勢，且很難長期堅持[12]?，F將近年來有關LChD在營養治療方面的研究進展作一綜述。

1 LChD與減輕體重

美國糖尿病協會2012年的診療標準中指出LChD能夠有效地降低體重[13]。其原因在于，減少飲食中碳水化合物供給能夠限制機體可利用的能量和葡萄糖，進而增加脂肪氧化利用滿足能量需要，最終導致體重減輕[14]。de Luis等[15]研究顯示，與標準低能量飲食相比，9個月的LChD能夠使肥胖患者降低更多的體重。在非糖尿病的超重或肥胖成人中，與低脂肪飲食(low-fat diet，LFD)相比，LChD在減重階段側重強化總體脂肪的消耗，在體重維持階段可選擇性地消耗腹內脂肪組織[3]。體重下降過程中，伴隨著靜息代謝率降低，能量消耗減少往往造成體重無法持續下降。Ebbeling等[16]研究飲食成分在減重維持過程中對能量消耗的影響，將21名超重或肥胖的年輕人隨機分配到等熱量的LFD、低血糖生成指數飲食和LChD組，結果顯示參與者采用等能量的不同飲食模式體重均下降10%～15%，同時伴隨靜息能量消耗和運動熱效應的降低，其中LFD組下降最多，其次是低血糖生成指數飲食組，最少的是LChD組。由此可見，LFD促使能量消耗減少可能會導致體重反彈，因此在體重維持階段膳食中限制碳水化合物可能比限制脂肪更具有優勢。很多研究表明體重下降的程度往往取決于受試者的依從性而不單單是依靠某種營養素成分的調整。LChD依從性優于其他減重飲食可能是有蛋白質攝入比例較高可增加飽腹感[17]。McClain等[18]研究不同胰島素抵抗狀態下，LFD和LChD對肥胖患者體重改變的影響，結果顯示，與胰島素敏感的受試者相比，采用LFD的胰島素抵抗者對飲食依從性較差且體重下降較少。然而，胰島素敏感者和胰島素抵抗者采用LChD后在飲食依從性和減重效果上無明顯差異。肥胖者的胰島素抵抗狀態可能影響其對減重飲食的長期依從性，并導致較高的反彈率和減重效果不佳，原因在于肥胖者使用LFD后血糖快速吸收產生一系列激素和代謝改變，從而增加饑餓感和能量攝入。因此，胰島素抵抗者采用LChD飲食可能更易耐受并降低體重。然而與其他傳統減重飲食組相比，LChD組受試者的體重在短期(6個月)內下降最為顯著，但是隨訪一年后發現不同飲食組受試者體重改變無顯著差異[9]。

2 LChD與脂質代謝

肥胖與血脂異常的發病率增加密切相關，體內多余的脂肪組織蓄積導致炎癥反應，上調游離脂肪酸釋放入血，從而增加三酰甘油水平，尤其是胰島素抵抗者[19]?，F代富含高能量高脂肪以及高果糖飲食結構是導致人肝內三酰甘油含量增加的重要原因，LChD中增加的優質蛋白質可減少肝內三酰甘油含量[20]。Browning等[21]觀察低能量飲食和LChD對減少非酒精性脂肪肝患者肝內三酰甘油的作用，2周后所有組別患者體重下降且肝內三酰甘油水平有所下降。與低能量飲食組相比，LChD組肝內三酰甘油減少的更加顯著(約42%)，可能是與限制碳水化合物使得肝臟和身體的氧化作用加強有關。流行病學研究表明，LChD飲食可以改善心血管危險因素，尤其對血漿脂類的改善包括三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及高密度脂蛋白膽固醇[12]。Bazzano等[22]將148名未患心血管疾病和糖尿病的男性和女性，隨機分配到LFD組和LChD組進行為期12個月的干預，結果顯示LChD組減少更多的體重、脂肪組織和三酰甘油水平且增加更多的高密度脂蛋白膽固醇水平。Hu等[23]對23項有關LChD和LFD對代謝危險因素影響的隨機對照試驗(包括2788名參與者)的數據進行Meta分析，與LFD組相比，LChD組總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著下降，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高。該研究認為可優先將LChD推薦給肥胖且伴有異常代謝危險組分的人群。另一些研究發現，傳統的LFD能夠更好地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，而LChD組在降低三酰甘油和增加高密度脂蛋白膽固醇水平方面優于低脂肪飲食組[24-25]。LChD飲食的反對者則認為，LChD飲食中過多的脂肪來源會增加心血管疾病風險[26]。一項隨機對照試驗的Meta分析研究顯示LChD對兩個重要的心血管危險因素產生相反的改變，即降低更多的體重同時增加低密度脂蛋白膽固醇。研究認為限制碳水化合物的有益改變必須建立在減少的體重能夠對抗增加的低密度脂蛋白膽固醇可能產生的有害作用[27]。

3 LChD與血糖控制

肥胖和2型糖尿病的流行病學研究發現，患者增加的能量幾乎都來源于碳水化合物的增加。過多的脂肪在肝蓄積，其次是胰腺，產生自身增強循環，促成2型糖尿病的發生。因此，飲食中碳水化合物的限制是血糖控制的首要步驟[28]。LChD不僅能在短期內到達減重的效果，還有利于改善血糖控制并減少胰島素波動[29]。Rock等[30]研究不同飲食成分對2型糖尿病患者體重及血糖控制的影響，結果表明與LFD組相比，LChD組在1年的干預期內維持更低的糖化血紅蛋白水平。限制碳水化合物飲食的益處往往不依賴于減重，即糖尿病患者采用LChD后血糖控制和其他癥狀的改善可能不需要降低體重就可獲得。此外，2型糖尿病患者對LChD的依從性優于其他營養干預，可能是由于增加的蛋白質和脂肪可誘導飽腹感，通過調節胰島素介導的向大腦傳遞促進食欲信號的信號通路，減少患者因饑餓導致的血糖波動[28]。Yamada等[31]研究認為，對于不能堅持限制能量飲食的2型糖尿病患者來說，非能量限制的LChD是一種有效的替代治療方法，還可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平。飲食調整能夠積極地影響2型糖尿病患者體內血糖和糖化血紅蛋白水平，也能減少藥物治療過程中胰島素的使用[32]。Krebs等[33]在一項1型糖尿病患者的隨機對照試驗中也觀察到類似的結果，12周的碳水化合物限制飲食干預使得患者體重下降并顯著減少體內糖化血紅蛋白水平和每日胰島素用量。Gower等[3]發現30例多囊卵巢綜合征女性(2型糖尿病高危人群)采用LChD8周后空腹胰島素和空腹血糖水平降低，胰島素敏感性和β細胞動力學反應得到明顯改善。

4 LChD與炎癥反應

慢性低級別炎癥反應和胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖和代謝綜合征的發生密切相關。體內促炎環境還會導致一系列代謝紊亂，最終可能發展為代謝綜合征[34]。脂肪組織作為一種內分泌器官在機體免疫平衡中發揮重要作用，產生并釋放很多細胞因子如腫瘤壞死因子-a、白介素-6、脂聯素、C反應蛋白等。脂肪組織巨噬細胞是促炎因子的主要來源，能阻礙脂肪組織、骨骼肌中胰島素活化以及肝自分泌/旁分泌信號，通過內分泌信號通路引起系統性胰島素抵抗，為炎癥反應和胰島素抵抗提供潛在關聯[35]。這些細胞因子大多在體內產生促炎作用，而脂聯素具有胰島素致敏和抗炎功效[36]。肥胖患者體內長期處于低級別炎癥狀態，炎癥反應使得體重增長，加速慢性疾病進程并進一步減少體力活動水平。研究表明膳食模式能夠影響機體免疫功能并具有抗炎作用[34]。Ruth等[37]研究顯示，采用12周限制能量的低碳水化物高脂肪飲食可降低肥胖患者體內C反應蛋白且升高血漿脂聯素水平。Hu等[38]研究也證實，為期12個月的飲食干預，與LFD組相比，LChD組肥胖患者脂聯素水平增加更多。Jonasson等[39]觀察傳統LFD和LChD對2型糖尿病患者體內炎癥反應的影響，結果顯示LChD組患者血清白介素-1受體和白介素-6水平顯著降低，這提示LChD能夠改善2型糖尿病患者亞臨床炎癥狀態。

5 LChD的不良反應

長期應用碳水化合物限制飲食的安全性尚未得到明確驗證。以往報道的有關LChD的不良反應主要包括增加體內氧化應激反應；增加礦物質和維生素缺乏的危險，減少膳食纖維攝入；蛋白質攝入比例過高，增加腎功能障礙和水電解質失衡的可能性，甚至引起一些胃腸道不良反應；長期蛋白質比例較低，又會導致體內蛋白質和骨骼肌流失；損害血管內皮細胞功能；增加低密度脂蛋白膽固醇水平，導致動脈粥樣硬化的風險增加等[10，32，40-41]。Chiba等[42]報告顯示LChD的不良反應可能誘發潰瘍性結腸炎。該病例是1名身高172 cm、體重72 kg的36歲男性，采用低碳水化合物高脂肪飲食成功將體重降至66 kg后出現便血，結腸鏡檢查示直腸彌散性炎癥反應，最終臨床診斷為潰瘍性結腸炎，其原因可能是富含動物蛋白和動物脂肪的飲食造成腸道有益菌減少。一項美國的多中心研究將307名無嚴重臨床疾病的肥胖成人隨機分配到低碳水化合物高蛋白飲食或低脂肪飲食組進行為期24個月的干預，結果顯示LChD并不會對健康肥胖個體的腎小球濾過率、白蛋白尿、水或電解質平衡產生顯著的危害作用[43]。Tay等[44]研究也顯示，與傳統的高碳水化合物減重飲食相比，低碳水化合物高蛋白飲食對肥胖的未患腎疾病的2型糖尿病患者腎功能無不良反應。但是在運用LChD進行營養干預時仍需要關注微量營養素含量是否能滿足機體需要，謹防高尿酸血癥、低鈣血癥、低鎂血癥、腎結石和酮癥酸中毒等發生[45]。

6 結 語

綜上所述，LChD能夠有效地降低體重并改善由肥胖引起的代謝相關危險因素。與其他減重飲食相比，LChD在短期內(6個月)減重效果顯著，但是1年后與其他減重飲食相比效果無差異；LChD顯著改善患者體內三酰甘油和高密度脂蛋白膽固醇水平；LChD對調節2型糖尿病患者的血糖水平有積極作用，能夠減少胰島素用量和糖化血紅蛋白水平；LChD可改善肥胖或2型糖尿病患者體內炎癥反應；LChD可能導致礦物質和維生素缺乏，膳食纖維攝入不足，并增加腎負擔和水電解質紊亂的風險。未來需要更多長期性、隨機化、臨床對照研究進一步去闡明LChD在減少肥胖相關疾病風險中發揮的作用。

[1] World Health Organization (2014) Obesity and over weight.[OL] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (accessed June 2016).

[2] 王新穎. 規范化營養支持治療在臨床中的應用——醫學研究生的新知識拓展[J]. 醫學研究生學報，28(8)：785-788.

[3] Gower BA, Goss AM. A lower-carbohydrate, higher-fat diet reduces abdominal and intermuscular fat and increases insulin sensitivity in adults atrisk of type 2 diabetes[J].J Nutr, 2015, 145(1): 177S-183S.

[4] Atallah R, Filion KB,Wakil SM,etal. Long-Term Effects of 4 Popular Diets on Weight Loss and Cardiovascular Risk Factors：A Systematic Review of Randomized Controlled Trials[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2014, 7(6): 815-827.

[5] Atallah R,Filion KB,Wakil SM,etal. Low Carbohydrate versus Isoenergetic Balanced Diets for Reducing Weight and Cardiovascular Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(7): e100652.

[6] 王 宇，姜明霞，許 琦，等. 低碳水化合物飲食對非酒精性脂肪肝肥胖患者的影響[J]. 東南國防醫藥，2015,17(1)：5-7，25.

[7] Paoli A, Rubini A, Volek JS,etal. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets[J]. Eur J Clin Nutr, 2013, 67(8): 789-796.

[8] Accurso A, Bernstein RK, Dahlqvist A,etal. Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal[J]. Nutr Metab, 2008, 5: 9.

[9] York LW, Puthalapattu S,Wu GY. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Low-Carbohydrate Diets[J]. Auuu Rev Nutr, 2009, 29: 365-379.

[10] Frigolet ME, Ramos Barragán VE, Tamez González M. Low-carbohydrate diets: a matter of love or hate[J]. Ann Nutr Metab, 2011, 58(4): 320-334.

[11] Paoli A, Cenci L, Grimaldi KA. Effect of Ketogenic Mediterranean diet with phytoextracts and low carbohydrates/high protein meals on weight, cardiovascular risk factors, body composition and diet compliance in Italian council employees[J]. Nutr J, 2011, 10: 112.

[12] Hu T, Bazzano LA. The low-carbohydrate diet and cardiovascular risk factors: evidence from epidemiologic studies[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2014, 24(4): 337-343.

[13] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2012[J].Diabetes care, 2012, 35(1):S11-S63.

[14] Adam-Perrot A, Clifton P, Brouns F. Low-carbohydrate diets:nutritional and physiological aspects[J]. Obes Rev, 2006, 7: 49-58.

[15] de Luis DA, Izaola O, Aller R,etal. Effects of a high-protein/low carbohydrate versus a standardhypocaloric diet on adipocytokine levels and insulin resistance in obesepatients along 9 months[J]. J Diabetes Complications, 2015, 29(7): 950-954.

[16] Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA,etal. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance[J]. JAMA,2012, 307(24): 2627-2634.

[17] Liebman M. When and why carbohydrate restriction can be a viable option[J]. Nutrition, 2014, 30(7-8): 748-754.

[18] McClain AD, Otten JJ, Hekler EB,etal. Adherence to a Low-Fat versus Low-Carbohydrate Diet Differs by Insulin Resistance Status[J]. Diabetes Obes Metab, 2013, 15(1): 87-90.

[19] Jung UJ, Choi MS. Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemiaand nonalcoholic fatty liver disease[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(4): 6184-6223.

[20] Martens EA, Gatta-Cherifi B, Gonnissen HK,etal. The Potential of a High Protein-Low Carbohydrate Diet to Preserve Intrahepatic Triglyceride Content in Healthy Human[J]. PLoS One, 2014, 9(10): e109617.

[21] Browning JD, Baker JA, Rogers T,etal. Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction: evidence of a metabolic advantage with dietary carbohydrate restriction[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(5): 1048-1052.

[22] Bazzano LA, Hu T, Reynolds K,etal. Effects of Low-Carbohydrate and Low-Fat Diets: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2014, 161(5): 309-318.

[23] Hu T, Mills KT, Yao L,etal. Effects of Low-Carbohydrate Diets Versus Low-Fat Diets on Metabolic Risk Factors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials[J]. Am J Epidemiol, 2012, 176(7): S44-S54.

[24] Nordmann AJ, Nordmann A, Briel M,etal. Effects of Low-Carbohydrate vs Low-Fat Diets on Weight Loss and Cardiovascular Risk Factors[J].Arch Intern Med, 2006,166(3): 285-293.

[25] Schwingshackl L, Hoffmann G. Comparison of Effects of Long-Term Low-Fat vs High-Fat Diets on Blood Lipid Levels in Overweight or Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. J Acad Nutr Diet, 2013, 113(12): 1640-1661.

[26] Lagiou P, Sandin S, Lof M,etal. Low carbohydrate-high protein diet and incidence of cardiovascular diseases in Swedish women: prospective cohort study[J].BMJ, 2012, 344: e4026.

[27] Mansoor N, Vinknes KJ, Veier?d MB,etal. Effects of low-carbohydrate diets v. low-fat diets on body weight and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Br J Nutr, 2016, 115(3): 466-479.

[28] Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A,etal. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: Critical review and evidence base[J]. Nutrition, 2015, 31(1): 1-13.

[29] Wylie-Rosett J,Aebersold K, Conlon B,etal. Health Effects of Low-Carbohydrate Diets: Where Should New Research Go?[J] Curr Diab Rep, 2013, 13(2): 271-278.

[30] Rock CL, Flatt SW, Pakiz B,etal. Weight Loss, Glycemic Control, and Cardiovascular Disease Risk Factors in Response to Differential Diet Composition in a Weight Loss Program in Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial[J]. Diabetes Care, 2014, 37(6): 1573-1580.

[31] Yamada Y, Uchida J, Izumi H,etal. A Non-calorie-restricted Low-carbohydrate Diet is Effective as an Alternative Therapy for Patients with Type 2 Diabetes[J]. Intern Med, 2014, 53(1): 13-19.

[32] Czy?ewska-Majchrzak, Grzelak T, Kramkowska M,etal. The use of low-carbohydrate diet in type 2 diabetes - benefits and risks[J]. Ann Agric Environ Med, 2014, 21(2): 320-326.

[33] Krebs JD, Parry Strong A, Cresswell P,etal. A randomised trial of the feasibility of a low carbohydrate diet vs standard carbohydrate counting in adults with type 1 diabetes taking body weight into account[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2016, 25(1): 78-84.

[34] Steckhan N, Hohmann CD, Kessler C,etal. Effects of different dietary approaches on Inflammatory markers in patients with metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis[J].Nutrition, 2016, 32(3): 338-348.

[35] Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Adipose tissue as an endocrine organ[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 316: 129-139.

[36] Ziemke F, Mantzoros CS. Adiponectin in insulin resistance: Lessons from translational research[J]. Am J Clin Nutr, 2010, 91(1): 258S-261S.

[37] Ruth MR, Port AM, Shah M,etal. Consuming a hypocaloric high fat low carbohydrate diet for 12 weeks lowers C-reactive protein, and raises serum adiponectin and high density lipoprotein-cholesterol in obese subjects[J]. Metabolism, 2013,62(12): 1779-1787.

[38] Hu T, Yao L, Reynolds K,etal. The Effects of a Low-Carbohydrate Diet vs. a Low-Fat Diet on Novel Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Controlled Trial[J]. Nutrients, 2015, 7(9): 7978-7994.

[39] Jonasson L, Guldbrand H, Lundberg AK. Advice to follow a low-carbohydrate diet has a favourable impact on low-grade inflammation in type 2 diabetes compared with advice to follow a low-fat diet[J]. Ann Med, 2014, 46(3): 182-187.

[40] Santesso N, Akl EA, Bianchi M,etal. Effects of higher-versus lower-protein diets on health outcomes: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Clin Nutr, 2012, 66(7): 780-788.

[41] Jovanovski E, Zurbau A, Vuksan V. Carbohydrates and Endothelial Function: Is a Low-Carbohydrate Diet or a Low-Glycemic Index Diet Favourable for Vascular Health?[J] Clin Nutr Res, 2015, 4(2): 69-75.

[42] Chiba M, Tsuda S, Komatsu M,etal. Onset of Ulcerative Colitis during a Low-Carbohydrate Weight-Loss Diet and Treatment with a Plant-Based Diet: A Case Report[J]. Perm J, 2016, 20(1): 80-84.

[43] Friedman AN, Ogden LG, Foster GD,etal. Comparative Effects of Low-Carbohydrate High-Protein Versus Low-Fat Diets on the Kidney[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(7): 1103-1111.

[44] Tay J, Thompson CH, Luscombe-Marsh ND,etal. Long-Term Effects of a Very Low Carbohydrate Compared With a High Carbohydrate Diet on Renal Function in Individuals With Type 2 Diabetes[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(47): e2181.

[45] Schugar RC, Crawford PA. Low-carbohydrate ketogenic diets, glucose homeostasis, and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2012,15(4): 374-380.