對阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

張財云，陳 蔚

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650031）

阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病（aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）的發(fā)生主要是由于為呼吸系統(tǒng)疾病患者使用阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥進(jìn)行治療，使其出現(xiàn)“假性過敏”或非IgE介導(dǎo)的炎性反應(yīng)所致。該病患者可出現(xiàn)支氣管哮喘、鼻息肉和蕁麻疹等疾病的典型癥狀[1]，其病情較為嚴(yán)重，對其進(jìn)行治療的難度較大。本文主要是探討AERD的臨床特點、發(fā)病機(jī)制及治療方法，以期為該病的治療提供參考。

1 AERD的臨床特點

AERD患者病情的發(fā)展具有一定的規(guī)律性。在該病的初期，患者可出現(xiàn)鼻塞、嗅覺障礙和打噴嚏等鼻炎的癥狀。該病患者支氣管哮喘的癥狀常發(fā)生在其鼻炎發(fā)作后的2年內(nèi)。在4年后，該病患者可出現(xiàn)對非甾體類抗炎藥不耐受的情況。據(jù)調(diào)查，AERD在普通人群中的發(fā)病率為0.3%～2.5%，在支氣管哮喘患者中的發(fā)病率可顯著升高。成人支氣管哮喘患者罹患AERD的幾率為7.15%。該病患者平均的發(fā)病年齡為30歲。在AERD患者中，女性患者和男性患者的比例為2.3:1。AERD患者出現(xiàn)的鼻息肉常具有侵襲性，在為其切除鼻息肉后的短時間內(nèi)，其鼻息肉的復(fù)發(fā)率較高，且易出現(xiàn)較多的并發(fā)癥。隨著AERD患者病情的發(fā)展，其氣道可出現(xiàn)重塑，其肺部可出現(xiàn)纖維化的表現(xiàn)。據(jù)調(diào)查，約有50%的AERD患者需要口服糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。如果為AERD患者使用非甾體類抗炎藥進(jìn)行治療，可使其病情急性加重，嚴(yán)重者需要進(jìn)行氣管插管和機(jī)械通氣治療，有的患者可出現(xiàn)較為罕見的與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的冠狀動脈痙攣的癥狀。

2 AERD的發(fā)病機(jī)制

目前，臨床上關(guān)于AERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有研究者認(rèn)為，此病患者體內(nèi)花生四烯酸的代謝常出現(xiàn)異常，使其體內(nèi)半胱氨酰白三烯（CysLTs）的含量升高、前列腺素E2（PGE2）的生成量不足是誘發(fā)AERD的重要原因。AERD患者體內(nèi)CysLTs的含量升高，可引發(fā)呼吸道炎癥反應(yīng)，使該病患者的支氣管出現(xiàn)收縮，可增加其支氣管內(nèi)黏液的分泌量。研究發(fā)現(xiàn)，AERD患者呼吸道黏膜組織中CysLTs受體（CysLTR1和CysRT2）的表達(dá)高于對阿司匹林耐受的患者。

3 診斷AERD的方法

進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗是臨床上診斷AERD的金標(biāo)準(zhǔn)。在對疑似AERD患者進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗時，阿司匹林的給藥方式主要是口服、支氣管吸入、鼻腔吸入和靜脈給藥[2]，其中口服是最為常用的給藥方式。存在NSAIDs不良反應(yīng)病史及嚴(yán)重的心臟、消化道、肝臟和（或）腎臟疾病的患者不適合進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗。進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗后，該病患者的第一秒用力呼氣量（FEV1）若減少至基線值的20%或更多，或出現(xiàn)鼻塞、鼻漏、眼部或眼眶周圍腫脹等過敏反應(yīng)，可判定其進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗的結(jié)果為陽性。如果選擇其他幾種給藥途徑對疑似AERD患者進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗，需要借助特殊的檢測儀器方可完成。

4 治療AERD的方法

目前，臨床上治療AERD的方法包括對患者進(jìn)行非藥物治療、藥物治療、手術(shù)治療及為其使用阿司匹林進(jìn)行脫敏治療、為其使用奧馬珠單克隆抗體進(jìn)行治療。具體的治療方法如下。

4.1 對AERD患者進(jìn)行非藥物治療的方法

研究發(fā)現(xiàn)，為AERD患者使用生理鹽水噴霧劑沖洗其鼻腔，可避免對其鼻腔或鼻竇進(jìn)行引流，可有效地清除其鼻腔內(nèi)的分泌物，沖洗掉其鼻腔內(nèi)的過敏原和刺激物，避免由使用皮質(zhì)類固醇引發(fā)的局部不良反應(yīng)。此外，指導(dǎo)AERD患者多吃水楊酸含量較低的食物，可延緩其病情的發(fā)展。

4.2 對AERD患者進(jìn)行藥物治療的方法

為AERD患者使用鼻用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療是臨床上治療AERD的一線方案。該藥被廣泛地應(yīng)用于對慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者進(jìn)行維持治療的過程中。使用該方法對AERD患者進(jìn)行治療，可有效地緩解其鼻腔和鼻竇的炎癥反應(yīng)，避免其鼻腔和鼻竇處形成新的息肉，減輕其鼻炎的癥狀[3]。研究發(fā)現(xiàn)，為AERD患者使用孟魯司特和扎魯司特等白三烯受體拮抗劑進(jìn)行治療，可緩解其支氣管哮喘的癥狀，降低其使用支氣管擴(kuò)張劑的頻率，改善其肺功能。讓該病患者口服糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，可緩解其支氣管黏膜水腫的癥狀，但易使其出現(xiàn)較為明顯的不良反應(yīng)，因此該藥不能作為治療AERD的一線藥物[4]。為AERD患者使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療后，患者的鼻息肉若未明顯縮小，應(yīng)對其進(jìn)行手術(shù)治療。

4.3 對AERD患者進(jìn)行手術(shù)治療的方法

研究發(fā)現(xiàn)，對AERD患者進(jìn)行手術(shù)治療，可顯著改善其鼻塞、鼻漏的癥狀，減少其鼻腔內(nèi)的分泌物，控制其支氣管哮喘的癥狀。對該病患者進(jìn)行手術(shù)的常用方法包括鼻息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)和篩竇切除術(shù)。為了降低該病患者再次手術(shù)的發(fā)生率，在手術(shù)后應(yīng)對其進(jìn)行阿司匹林脫敏治療。

4.4 用阿司匹林對AERD患者進(jìn)行脫敏治療的方法

多項研究的結(jié)果顯示，為AERD患者使用阿司匹林進(jìn)行脫敏治療，可避免其鼻息肉的病情復(fù)發(fā)，降低其鼻竇炎發(fā)作的頻率，改善其鼻炎和支氣管哮喘的癥狀。嚴(yán)重的哮喘發(fā)作是使用阿司匹林對AERD患者進(jìn)行脫敏治療時出現(xiàn)的較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，但是出現(xiàn)此并發(fā)癥的幾率較低，如在某院使用阿司匹林進(jìn)行脫敏治療的800例AERD患者中，僅有2名患者因重癥哮喘發(fā)作進(jìn)入ICU接受治療。即使如此，在對此病患者進(jìn)行脫敏治療前，仍需要認(rèn)真地評估對其進(jìn)行脫敏治療的可行性[5]。為AERD患者使用阿司匹林進(jìn)行脫敏治療的方案有很多。常用的治療方案是先讓患者口服20.5 mg的阿司匹林，然后每隔90 min讓其口服40.5 mg、81 mg、162.5 mg和325 mg的阿司匹林。在每次用藥前，需要為患者測量1次FEV1，以評估其是否對刺激劑量的阿司匹林耐受。患者若對所用刺激劑量的阿司匹林耐受，可為其增加阿司匹林的用量。大多數(shù)患者需要2 d才能完成脫敏治療。在進(jìn)行脫敏治療的第1 d，患者的FEV1若持續(xù)減少15%，或出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)在3 h內(nèi)完成脫敏治療。在進(jìn)行脫敏治療的第2 d，應(yīng)先從前一天最后一次使用的刺激劑量開始，然后為患者逐漸增加阿司匹林的用量，直至其可耐受325 mg的阿司匹林為止。阿司匹林的最佳維持劑量因人而異。有研究顯示，在一個長達(dá)5年的實驗結(jié)果顯示，每日服用1300 mg的阿司匹林（分2次服用）進(jìn)行脫敏治療的AERD患者其治療的有效率為69%。在為AERD患者使用阿司匹林進(jìn)行脫敏治療后的第1個月，其阿司匹林的用量應(yīng)為每次服650 mg，每日服2次。為AERD患者使用該維持劑量的阿司匹林進(jìn)行治療后，其臨床狀況若有所改善，可逐漸將阿司匹林的維持劑量降至325 mg／次，2次／d。如果患者進(jìn)行脫敏治療出現(xiàn)中斷，且中斷的時間＜48 h，可以用維持劑量的阿司匹林繼續(xù)對其進(jìn)行治療。如果患者進(jìn)行脫敏治療中斷的時間≥48 h，則應(yīng)重新對其進(jìn)行脫敏治療。

4.5 用奧馬珠單克隆抗體對AERD患者進(jìn)行治療的方法

奧馬珠單克隆抗體是一種重組人源化IgE單克隆抗體。該抗體可阻斷IgE與其高親和力的受體相結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，用奧馬珠單克隆抗體對AERD患者進(jìn)行治療，可改善其臨床癥狀及肺功能，進(jìn)而提高其生活質(zhì)量[6]。

5 討論

近年來，臨床上對AERD的研究不斷深入，但該病患者的臨床治愈率仍較低。對AERD患者的病情進(jìn)行及時的診斷及治療，可控制其病情的發(fā)展，避免其出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。2012年，國內(nèi)某醫(yī)院對慢性鼻-鼻竇炎（CRS）患者罹患AERD的幾率進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果顯示，在351例CRS患者中，有2例患者對阿司匹林過敏，其AERD的發(fā)病率為0.57%。AERD在哮喘患者中的發(fā)病率則尚無可靠的數(shù)據(jù)支持。臨床上應(yīng)加強(qiáng)對AERD的研究，以改善該病患者的預(yù)后。