輔助生殖過程中不同給藥途徑進行黃體支持的療效評價

曹羽明，杜二球，張穎，張元珍

(武漢大學中南醫院婦產科，武漢　430071)

近年不孕癥的發病率呈上升趨勢。輔助生殖技術是不孕癥治療的重要手段，促排卵的治療在其中發揮重要作用，但也有較為復雜的副作用：可以因為黃體功能不全導致子宮內膜的容受性下降，從而引起胚胎著床的失敗[1]。黃體支持可有效改善黃體功能。臨床廣泛應用黃體酮進行黃體支持，主要有口服、肌肉注射及陰道給藥3種方式。口服黃體酮存在肝臟首過效應，且血藥濃度不穩定，臨床應用逐漸減少[2]。目前的臨床研究也多集中于比較陰道用黃體酮與肌肉注射進行黃體支持的療效，但結局指標均不夠完善[3]。所以，針對黃體酮進行黃體支持的理想給藥方式至今尚無定論。本文比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮進行黃體支持的妊娠結局，并對患者最為關注的副反應發生率進行對比，為今后在臨床中使用不同方案進行黃體支持治療提供新的思路。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索萬方、CNKI、PubMed、medline中公開發表的中/英文文獻。時間為數據庫建立至2017年12月1日。

1.英文文獻檢索策略：#1 Vaginal progesterone and intramuscular progesterone；#2 Crinone 8%；#3 Progesterone sustained-release vaginal Gel；#4 Luteal-phase support and vaginal progesterone and intramuscular progesterone。

2.中文文獻檢索策略：#1 陰道用黃體酮；#2 肌肉注射黃體酮；#3 雪諾同 or 黃體酮陰道緩釋凝膠；#4 黃體支持。

二、文獻納入/排除標準

1.納入標準：(1)研究類型：納入所有比較黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮進行黃體支持對輔助生殖患者的妊娠結局及副反應發生率評價的隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象：輔助生殖術后采用兩種方式進行黃體支持的患者；(3)處理方式：觀察組及對照組分別使用黃體酮陰道緩釋凝膠及肌肉注射黃體酮黃體支持；(4)指標評價：妊娠結局(臨床妊娠率、繼續妊娠率、異位妊娠率、流產率、活產率)，患者滿意度(副反應發生率)。

2.排除標準：結局指標報告不完整并獲取無果；相同機構相似目標結果，只納入信息更全的報道；只有摘要而索取全文無果。

三、質量評價

對納入文獻進行偏倚風險評估(Cochrane系統評價手冊)。分別評價：隨機序列的產生方法、是否采用盲法、盲法的實施、報告結果是否完整、報告結果有無選擇性、是否存在其它偏倚。

四、提取資料

閱讀全文提取數據資料，包括樣本量、研究對象的一般情況、黃體支持方式、結局指標。

五、統計分析

RevMan 5.2進行Meta分析。使用X2及I2檢驗評價各研究間的異質性，當P≥0.1、I2≤50%則說明異質性較小，應用固定效應模型分析；當P≤0.1、I2≥50%時則存在異質性，進行亞組分析異質性產生的原因，應用隨機效應模型分析，如果異質性大且不能找到來源，則進行描述性分析[4]。統計量用相對危險度(RR)描述，并計算95%可信區間(CI)，進行敏感性分析并用漏斗圖檢測偏倚。

結　　果

一、納入文獻情況

粗檢文獻3 568篇。剔重及粗讀文題后剔除3 225篇，精讀摘要及全文后納入14篇文獻[5-18]，共4 386例患者。文獻中研究時間、研究地點、黃體酮給藥方式、測量指標等情況見表1。文獻篩選流程見圖1。

表1　納入文獻的一般情況

注：①臨床妊娠率；②繼續妊娠率；③異位妊娠率；④流產率；⑤活產率；⑥副作用發生率

圖1　篩選流程

二、偏倚風險評估

按Cochrane推薦偏倚風險評估方法評估，研究間有可比性，但存在偏倚(圖2、3)。14個研究均為隨機對照研究，但沒有詳細闡述方法，未說明是否采用盲法及分配隱藏方案。各研究報道結果完整。

三、Meta分析結果

1.兩種黃體支持方式改善臨床妊娠率比較：10個研究比較了兩種黃體支持方式對臨床妊娠率影響差異。研究間異質性小(P≥0.1，I2=9%)；兩種黃體支持方式對于臨床妊娠率的改善無顯著差異[RR=0.99，95%CI(0.92，1.07)，P=0.86](圖4)。漏斗圖不對稱，可能與偏倚風險的存在有關(圖5)，敏感性分析森林圖結果不發生改變。

圖2　偏倚風險(%)

圖3　偏倚風險(逐一判斷)

圖4　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對臨床妊娠率影響的Meta分析(森林圖)

圖5　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對臨床妊娠率影響的Meta分析(漏斗圖)

2.兩種黃體支持方式改善繼續妊娠率比較：6個研究比較了兩種黃體支持方式對繼續妊娠率的影響。研究間異質性小(P≥0.1，I2=28%)。結果顯示：兩種黃體支持方式對于繼續妊娠率的改善無顯著差異[RR=1.06，95%CI(0.94，1.19)，P=0.32](圖6)。因研究數量偏少未做漏斗圖。敏感性分析森林圖結果不發生改變。

3.兩種黃體支持方式對異位妊娠率影響比較：8個研究比較了兩種黃體支持方式對異位妊娠率的影響。研究間異質性小(P≥0.1，I2=0%)。兩種黃體支持方式對于異位妊娠率的影響無顯著差異[RR=0.84，95%CI(0.48，1.47)，P=0.54](圖7)。因研究數量偏少未做漏斗圖。敏感性分析森林圖結果不發生改變。

4.兩種黃體支持方式對流產率影響比較：10個研究比較了兩種黃體支持方式對流產率的影響。研究間異質性小(P≥0.1，I2=0%)，兩種黃體支持方式對于流產率的影響無顯著差異[RR=0.92，95%CI(0.75，1.14)，P=0.45](圖8)。漏斗圖不對稱，可能與偏倚風險的存在有關(圖9)，敏感性分析森林圖結果不發生改變。

圖6　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對繼續妊娠率影響的Meta分析(森林圖)

圖7　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對異位妊娠率影響的Meta分析(森林圖)

圖8　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對流產率影響的Meta分析(森林圖)

圖9　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對流產率影響的Meta分析(漏斗圖)

5.兩種黃體支持方式對活產率影響比較：8個研究比較了兩種黃體支持方式對活產率的影響。研究間異質性小(P≥0.1，I2=39%)。兩種黃體支持方式對于活產率的影響無顯著差異[RR=0.99，95%CI(0.89，1.09)，P=0.76](圖10)。因研究數量偏少未做漏斗圖。敏感性分析森林圖結果不發生改變。

6.兩種黃體支持方式對副反應發生率影響比較：4個研究比較了兩種黃體支持方式對副反應發生率的影響。研究間異質性小(P≥0.1，I2=36%)。與肌肉注射黃體酮相比，黃體酮陰道緩釋凝膠副反應發生率較低[RR=0.23，95%CI(0.05，0.93)，P=0.04](圖11)。因研究數量偏少未做漏斗圖。敏感性分析森林圖結果不發生改變。

圖10　陰道用黃體酮凝膠與肌注黃體酮對活產率影響的Meta分析(森林圖)

圖11　陰道用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮對副反應發生率影響的Meta分析(森林圖)

討　　論

在正常妊娠中，體內分泌大量雌、孕激素以適應妊娠的需要。輔助生殖技術則通過促排卵，獲取多枚卵母細胞使其在體外受精發育成胚胎，再植入母體宮內以達到受孕的目的。促排卵周期中，多個卵泡同時發育，合成和分泌超生理劑量的雌、孕激素，負反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制LH分泌，從而引起黃體功能不全，則體外受精的成功率下降。相關研究提示應用黃體酮進行黃體支持可以改善這一結局，胚胎種植率及臨床妊娠率與無黃體支持組相比有明顯的提高[19]。黃體酮(主要包括天然黃體酮、17-α己酸羥孕酮及雪諾同8%等)已經在輔助生殖技術中廣泛使用，不同黃體支持方式對妊娠結局均有一定的改善[20-22]，而何種劑型、給藥方式更有利于黃體支持而更被患者接受是臨床醫生所面臨的一個選擇。

本研究全面評價黃體酮陰道緩釋凝膠對比肌肉注射黃體酮進行黃體支持的妊娠結局，對臨床上關注的妊娠結局進行全面有效的評價，主要包括臨床妊娠率、繼續妊娠率、異位妊娠率、流產率及活產率。并對患者最為關注的副反應發生率進行有效評價，結果顯示兩種黃體支持方式對患者妊娠結局的改善無顯著差異，陰道用黃體酮凝膠的副反應發生率低。相關針對性調查類研究也顯示患者對陰道用黃體酮凝膠的滿意度較高[23]。本研究與2009年Zarutskie等[24]的一項Meta分析結果相似，但他們的研究僅比較了臨床妊娠率、繼續妊娠率及流產率，而本研究納入了更新更高質量的文獻，對妊娠結局的評價更為全面。早在1997年國外學者就通過體外模型實驗證實了黃體酮陰道緩釋凝膠的子宮首過效應，在子宮局部首先達到有效的藥物濃度，并證實應用后黃體酮濃度在子宮內膜呈穩定性變化[25]。黃體酮陰道緩釋凝膠溶解后直接經局部組織血管進行物質交換，使子宮局部的孕酮濃度明顯高于血漿濃度，給子宮提供更適合胚胎植入及著床的條件，從而有效提高臨床妊娠率，降低異位妊娠率。妊娠后使用黃體酮陰道緩釋凝膠可以更好地降低子宮平滑肌的興奮性及其對各種刺激的反應，減少宮縮的發生，進而提高繼續妊娠率及活產率，減少流產的發生。黃體酮陰道緩釋凝膠緩釋給藥副反應發生率低，用量少且操作簡單，患者更愿意使用。但凝膠價格偏高，臨床醫生可以在患者接受的情況下推薦使用。肌肉注射黃體酮在臨床上多用于治療習慣性流產、痛經、經量過多以及應用于輔助生殖技術等，肌肉注射黃體酮可以避免口服用藥肝臟的首過效應，使子宮內膜恢復到分泌期為體內受精卵著床做準備，并且價格相對較低，在臨床上仍廣泛使用。由于激素替代周期內孕激素使用時間長、劑量大，在妊娠后仍需堅持使用至10～12周。而黃體酮針劑為油劑，吸收緩慢，局部藥物吸收不充分導致體內黃體補充不足，易發生早期流產等并發癥，且長期肌肉注射引起注射部位形成硬結、疼痛、過敏、引起皮膚局部變態反應而影響藥物的吸收利用[26]，另外每次注射需在醫院進行，這也給患者帶來了極大的不便，從而使患者依從性差，不能達到更好的效果。

本研究尚存在以下不足，有待進一步研究和完善：納入RCT均強調隨機，但均未詳細陳述隨機的方法，且未陳述分配隱藏，存在一定的發表偏倚；雖然采用了廣泛的檢索策略，但部分文獻無法獲取或所獲無果，因而不排除潛在的發表偏倚；對副反應發生率評價的文獻偏少(大多進行副反應評價的文獻不是RCT)。

提高妊娠率是生殖醫學所追尋的第一目標，良好的黃體支持方式是實現這個目標的關鍵。黃體酮陰道緩釋凝膠用于黃體支持與黃體酮針劑療效相似，但其可以更好地保證子宮局部有效的黃體支持，并可有效避免患者注射黃體酮針劑所產生的不良反應，且其使用方便、副作用小、患者依從性高，值得在臨床上進行推廣使用。

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