血清糖類抗原125和鐵蛋白等檢測水平與肺結核病灶侵及胸膜的相關性分析

唐天弼　王建萍　武棟　高永革　范榮

繼發性肺結核是成年人肺結核中最常見類型，是由于初次結核感染后，體內潛伏病灶中的結核分枝桿菌重新活動和釋放而發病，少數可為外源性再感染，特別是并發HIV感染或AIDS時[1]。肺部影像學、痰涂片分枝桿菌抗酸染色鏡檢(簡稱“痰涂片”)、痰結核分枝桿菌培養(簡稱“痰培養”)及γ-干擾素釋放試驗(infterferon-γ release assays，IGRA)等檢查是繼發性肺結核診斷和治療的重要臨床參考依據，但這些傳統方法在臨床應用中存在著一些不足，尋找方便快捷及高敏感度的檢測方法一直是臨床追求的目標。有學者研究表明，血清糖類抗原125(CA125)和鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平在繼發性肺結核患者中初診時均有不同程度的升高[2-3]，抗結核藥物治療后則較治療前有所降低，可作為繼發性肺結核診斷及治療效果的判別指標[4-6]；但臨床實踐中發現，并不是所有繼發性肺結核患者初診時的CA125和SF水平均升高。為明確繼發性肺結核患者CA125和SF指標是否增高及增高原因，筆者收集張家口市傳染病醫院296例初治繼發性肺結核患者，觀察所有患者CA125、SF、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和各營養指標[包括血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血清前白蛋白(PA)]的變化情況，并探索各指標的變化情況與肺結核浸潤病變侵及胸膜間的關系，進一步分析評價肺結核浸潤性病變侵及范圍在病情評估中的實際意義。

資料和方法

1.一般資料：收集2013年11月至2017年4月入住張家口市傳染病醫院的初治繼發性肺結核患者296例，其中男143例(48.3%),女153例(51.7%)；年齡15～81歲，平均(50.8±17.9)歲。依據肺實質浸潤病變是否侵及胸膜將患者分為未侵及胸膜組(89例)，其中男 37例(47.6%)、女52例(52.4%)，平均(49.4±17.1)歲；侵及胸膜組(207例)，其中男106例(51.2%)、女101例(48.8%)，平均(52.5±18.8)歲。所有患者均經知情同意并簽署《治療藥物及檢查知情同意書》。兩組患者性別、年齡、體質量指數(BMI)等一般資料差異均無統計學意義(P值均>0.05)；營養狀況(Hb、ALB、PA)差異均有統計學意義(P值均<0.05)；具體見表1。肺實質病變是否侵及胸膜與BMI指標經Spearman相關性分析，無明顯相關性(r=-0.11，P=0.283)，但與Hb、ALB、PA指標呈負相關(分別為r=-0.33，P=0.001；r=-0.52，P=0.000；r=-0.52，P=0.000)。

表1　兩組患者一般情況比較

2.納入及排除標準：考慮到臨床上CA125和SF指標的檢測結果受其他疾病等因素影響較大，其應用價值和臨床指導意義可能會受到局限，故在患者的選擇和排除方面謹慎納入。

納入標準：(1)初治繼發性肺結核患者；(2)患者有不同程度的發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、盜汗、消瘦、乏力等結核癥狀；(3)患者胸部CT掃描可見肺實質改變，表現為肺內有滲出性和滲出增生性病灶、干酪性肺炎、干酪灶和空洞(除凈化空洞外)等活動性肺結核征象；(4)患者痰菌檢查陽性，即痰涂片、痰培養、支氣管鏡下刷檢分枝桿菌涂片及培養，以及IGRA檢測，其中一項或多項指標陽性；(5)患者血尿常規、肝腎功能均正常；(6)患者無青光眼和精神異常，無癲癇，非妊娠期，無長期使用免疫抑制藥物史。

排除標準：(1)復治耐藥肺結核患者；(2)并發糖尿病、AIDS、矽肺等痰抗酸桿菌陽性高檢出率的肺結核患者;(3)患者入院前院外接受阿莫西林、氟喹諾酮等抗生素治療和祛痰治療(該類患者因反復抗感染治療無效仍伴有結核中毒癥狀才懷疑肺結核而轉診，會導致痰結核抗酸桿菌檢測呈低陽性檢出率)；(4)白血病、卵巢癌及其他惡性腫瘤患者；(5)非惡性腫瘤患者，但應予以排除如下情況，如子宮內膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化、妊娠、腹膜炎、心包積液、心臟或腎臟功能不全、腎病綜合征、貧血、原發性血色病、甲狀腺功能亢進癥等；(6)其他非結核性肺部疾病患者；(7)對任何一種抗結核藥物耐藥，或藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果提示為耐多藥結核病或廣泛耐藥結核病患者。

3.分組標準：本研究考慮到若依據肺結核浸潤病變累及肺葉分組，則侵及胸膜患者的肺結核病變會多見多葉分布及出現空洞等影像，而未侵及胸膜的患者的肺結核病變則會多見局限單側肺尖浸潤影，病灶分布范圍更為局限，導致痰分枝桿菌抗酸染色陽性檢出率更低，不利于統計分析；故以肺結核病變是否累及胸膜進行分組。分組標準參照《協和呼吸病學》[7]肺炎旁胸腔積液病理分期第一期和臨床分型中第一類診斷標準(此階段不發生胸腔積液)。

4.診斷標準及相關定義：(1)肺結核：符合《肺結核診斷標準》[8]。(2)繼發性肺結核[1]：由于初次結核感染后，在原發病變已靜止甚至痊愈一定時期后，體內潛伏病灶中的結核分枝桿菌重新活動和釋放而再次發生的活動性肺結核，經痰涂片、培養或快速診斷試劑檢驗為陽性者，并具有相應臨床特征和X線表現；或不符合細菌學確診標準，但根據影像學、組織病理學等其他臨床檢查結果考慮為活動性肺結核患者。(3)侵及胸膜：為胸部CT掃描和胸腔超聲檢查顯示肺實質結核病灶為浸潤病變，并累及臟層胸膜，導致局部胸膜反應，但不伴有胸腔積液及胸膜肥厚粘連。

5.檢查方法：本研究痰涂片采用抗酸桿菌Ziehl-Neelsen(萋-尼)染色法(簡稱“涂片法”)，痰培養及藥敏試驗采用MGIT 960快速液體培養。痰菌檢查為涂片法和MGIT 960培養至少1項陽性。IGRA檢測判讀標準為：當N<400 ng/L，T-N≥14 ng/L且≥N/4時為陽性(表示測試樣本中含有針對結核分枝桿菌特異的效應T淋巴細胞，存在結核感染)，否則為陰性；其中N為陰性對照反應水平，T為結核特異抗原刺激水平。結核分枝桿菌及利福平耐藥檢測為Xpert MTB/RIF基因快速分子生物學檢測。

治療前抽取空腹靜脈血測定血常規、生化全項、hs-CRP、血清SF及CA125等腫瘤指標和IGRA檢測；采用化學發光免疫分析檢測血清CA125和SF水平。治療后每個月復查血常規、肝腎功能、hs-CRP、SF和CA125。所用試劑均為相應配套試劑，嚴格按說明書操作。

胸部CT掃描檢查的意義：(1)區分胸膜病變與肺實質病變。(2)評價肺實質病變嚴重程度。(3)觀察胸腔積液有無分隔。(4)發現胸膜表面病變。(5)指導和評價治療。

6．治療方法：對所選患者均給予口服2H-R-E-Z/4H-R-E抗結核方案治療(H：異煙肼， 0.3 g/次，1次/d；R：利福平， 0.45 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺， 0.5 g/次，3次/d；E：乙胺丁醇， 0.75 g/次，1次/d)。給予晨起空腹口服抗結核藥物治療6個月。治療前無肝腎功能損傷及耐藥患者。

兩組患者的CA125、SF、hs-CRP、IGRA指標，及痰菌檢查結果與侵及胸膜采用Spearman相關性分析。采用logistic逐步回歸篩選變量并建立肺實質浸潤侵及胸膜預測概率值回歸方程logit(P)=1/[1+EXP(0.099X1+0.009X2+1.772X3-5.471)]。新變量logit(P)聯合檢測變量，篩選出與疾病有關的危險因素并控制混雜因素的影響。新變量及各單項指標的相關性采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)分析，曲線下面積(AUC)采用梯形面積之和計算，并計算約登指數(約登指數=敏感度+特異度-1)。

參照多田氏顱內血腫計算公式[9]，通過胸部CT掃描估算肺實質浸潤病變侵及胸膜面積，多處侵及累計相加總和；其中：胸膜面積(Y)=π×長徑(L)×層數(N)×層厚(S)/4，長徑(L)=肺實質浸潤病變侵及胸膜最大長徑，層數(N)=顯示侵及層面總數，層厚(S)=侵及層面之間的厚度。將侵及胸膜面積(Y)、CA125和SF指標原始數據的自然對數(ln)進行轉換變量以實現近似正態分布，建立線性回歸分析和變量回歸方程，分析lnCA125、lnSF與侵及胸膜的相關性(ln=logeX，為以e為底的自然對數，實現原始數據近似正態分布，從而符合回歸分析)。

結　　果

1.治療前兩組患者檢查指標的比較：89例未侵及胸膜患者和207例侵及胸膜患者的CA125、SF、hs-CRP比較采用Mann-WhitneyU檢驗，差異有統計學意義(P值均<0.05)，但IGRA檢查差異無統計學意義(P>0.05)；兩組痰結核分枝桿菌檢查陽性和陰性例數χ2檢驗，差異有統計學意義(χ2=296.00，P=0.000)，見表2。兩組患者的CA125、SF、hs-CRP指標與是否侵及胸膜經Spearman相關性分析存在明顯相關性(r值分別為0.38、0.32、0.64，P值均=0.000)，而IGRA水平與是否侵及胸膜無明顯相關性(r=-0.14，P=0.386)。

未侵及胸膜組與侵及胸膜組中痰結核分枝桿菌檢查陽性與CA125、SF、IGRA、hs-CRP指標，經Spearman相關性分析，均無相關性(未侵及胸膜組：rCA125=0.13，P=0.361；rSF=0.20，P=0.147；rIGRA=-0.14，P=0.386；rhs-CRP=0.08，P=0.614。侵及胸膜組：rCA125=0.00，P=0.971；rSF=0.00，P=0.976；rIGRA=0.09，P=0.937；rhs-CRP=0.05，P=0.750)。

2.兩組患者各項檢查指標的logistic逐步回歸分析：設X1=CA125，X2=SF，X3=痰結核分枝桿菌檢查，肺實質浸潤侵及胸膜預測概率值回歸方程為logit(P)=1/[1+EXP(0.099X1+0.009X2+1.772X3-5.471)]，生成一組新變量logit(P)。CA125、SF、痰菌檢查與侵及胸膜具有相關性(P值分別為0.001、0.005、0.025)，而IGRA與侵及胸膜無相關性(P=0.692)，見表3。

表2　各檢測項目的結果在兩組患者中的比較

注CA125、SF、IGRA、hs-CRP等計量資料以中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]表示；痰菌檢查陽性為痰涂片和痰培養任一陽性結果

表3　兩組患者各項檢查指標的logistic回歸分析結果

注“-”為缺失值

3.CA125、SF指標和新變量logit(P)的ROC曲線分析：新變量logit(P)的AUC(0.88)>CA125的AUC(0.78)=SF的AUC(0.78)。新變量logit(P)、CA125和SF的各項分析數據見表4。新變量logit(P) 、CA125和SF指標ROC曲線見圖1。

圖1　新變量logit(P) 、CA125和SF指標ROC曲線

4.通過胸部CT掃描估算肺實質浸潤病變侵及胸膜面積 (cm2) 的相關分析和線性回歸分析：CA125、SF指標與侵及胸膜面積(Y)經Spearman相關系數分析，存在明顯相關性(r值分別為0.69、0.55，P值均=0.000);而痰菌檢查與侵及胸膜面積(Y)無明顯相關(r=-0.07，P=0.568)。CA125指標回歸方程為lnCA125=2.758+0.324lnY，SF指標回歸方程為lnSF=4.951+0.252lnY。轉換變量CA125=15.768×Y0.324，SF=141.316×Y0.252。

討　　論

繼發性結核病再次發病有兩種可能，一為陳舊性原發病灶內結核分枝桿菌又重新活動，引起病灶復燃，稱內源性復發；一為原發感染已治愈后再次由外界感染結核分枝桿菌而發病，稱外源性重染。多見于12歲以上年長兒童、少年及成年人，主要病型為浸潤型肺結核。有研究報道，繼發性肺結核患者中CA125和SF指標水平可無升高的情況，而結核性胸膜炎的胸腔積液及其血清中CA125和SF指標明顯升高[10-15]，因此推測CA125和SF升高可能與肺結核肺內浸潤性病變侵及胸膜有關。本研究依據繼發性肺結核肺實質浸潤病變是否侵及胸膜將患者分為兩組，分析CA125和SF指標與肺實質浸潤病變是否侵及胸膜，以及與侵及胸膜面積的相關性。

表4　CA125、SF與新變量logit(P)的預測概率情況

注表內數據按照曲線下的面積數據結果順序列表

表5　血清CA125、SF檢測結果的線性回歸分析

本研究結果顯示，未侵及胸膜組和侵及胸膜組的痰結核分枝桿菌檢查、hs-CRP、CA125、SF指標比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，但IGRA比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的CA125、SF、hs-CRP指標與是否侵及胸膜經Spearman相關性分析，均呈明顯相關性(P值均<0.05)，與IGRA指標無明顯相關性。兩組患者各項指標進一步經logistic逐步回歸分析，是否侵及胸膜與痰結核分枝桿菌檢查、CA125及SF指標具有相關性(P值均<0.05)，與IGRA無相關性(P>0.05)。Kim等[10]分析CA125的升高主要與痰抗酸桿菌涂片陽性、結核感染的活動性和嚴重程度有關。但由于本研究采用與之不同的分組方式，導致兩組患者中痰結核分枝桿菌檢查陽性與CA125、SF、IGRA、hs-CRP指標均無明顯相關性(P值均>0.05)。Kalantri等[16]分析，當肺結核病灶不累及胸膜上皮時，不會引起CA125的升高釋放。本研究顯示，痰結核分枝桿菌檢查陽性結果、CA125及SF指標升高與侵及胸膜有關，可能與胸膜受到結核分枝桿菌刺激，釋放大量的CA125和SF[5,17]，經胸膜吸收后進入血循環有關。另外，肺結核患者肺實質浸潤病變蔓延至胸膜，結核感染范圍外延擴大，較未侵及胸膜者感染更為嚴重，痰結核分枝桿菌更易被檢出。由于IGRA檢查不能區分潛伏性結核感染和活動性結核病，與肺實質結核浸潤病變是否侵及胸膜及結核感染嚴重程度無相關性。CRP指標是評估疾病活動性和療效監測的良好指標，CRP升高的程度能夠反映炎癥組織的嚴重程度或活動性；在急性炎性感染時，CRP與疾病活動性有良好的相關性，但無特異性，不適用于疾病診斷。有研究表明，hs-CRP指標的明顯升高可作為結核病活動性和嚴重程度的指標，并可預測病情發展[18-20]，本研究中侵及胸膜組患者的hs-CRP指標明顯高于未侵及胸膜組，與之相符。

肺結核為慢性消耗性疾病，營養不良是結核病的一個關鍵風險因素，蛋白質-能量營養不良可導致T淋巴細胞和補體系統損傷，是結核病發生和發展的重要原因之一[22]。本研究顯示，侵及胸膜組的營養狀況水平(Hb、ALB、PA) 明顯低于未侵及胸膜組，與肺內結核浸潤病變侵及胸膜存在負相關。SF是人體重要的鐵貯存蛋白，參與造血和免疫系統的調控，SF水平可反映鐵貯備情況及機體營養狀態。營養狀況與肺內結核浸潤病變嚴重程度相關，ALB、PA在炎性狀態期間減少，未治療的肺結核患者的ALB、PA水平降低[23]，WHO結核病營養指南[24]建議抗結核藥物治療的同時應加強結核病患者的營養支持治療。

有學者研究表明，肺結核患者治療前CA125水平升高，治療期間可下降到正常值，提示痰菌陰性的患者可采用CA125測定[2,25]。本研究經logistic逐步回歸和ROC曲線綜合分析顯示，擬合的新變量Y的ROC曲線下面積大于任何單一指標的曲線下面積，CA125最佳臨界值27.10 kU/L，SF最佳臨界值284.95 μg/L；未侵及胸膜組的CA125和SF指標無明顯升高，且痰結核分枝桿菌檢查多數為陰性，而侵及胸膜組痰結核分枝桿菌檢查陰性患者可利用CA125和SF指標判斷治療效果。

本研究參照多田氏顱內血腫計算公式，通過胸部CT掃描建立估算肺實質浸潤病變侵及胸膜面積公式(Y)。因侵及胸膜長短徑不等且形狀不規則而采用橢圓面積公式，侵及胸膜面積估算(Y)=π×長徑(L)×層數(N)×層厚(S)/4。侵及胸膜面積(Y)與CA125、SF指標水平均呈明顯相關性(r分別為0.69、0.55，P值均<0.01)。Azza等[26]分析將CA125作為評估結核病嚴重程度的參數之一，CA125和影像學病變范圍呈正相關。本研究中CA125、SF指標升高與肺浸潤病變侵及胸膜面積呈正相關，表明侵及胸膜面積越大結核感染越嚴重。侵及胸膜面積估算(Y)、CA125指標和SF指標原始數據自然對數(ln)轉換變量后符合線性正態分布并進行線性回歸模型Anova分析，侵及胸膜面積估算(Y)與CA125指標和SF指標有線性依存關系(lnCA125：F=68.65,P<0.01；lnSF：F=29.45,P<0.01)。結核分枝桿菌刺激胸膜使CA125和SF升高并通過回吸收進入血循環導致血清指標升高，抗結核藥物治療有效可使肺實質浸潤病變侵及胸膜面積減少，CA125和SF也隨之逐漸降低，肺實質浸潤病變可消失，以及無胸膜侵及、胸膜肥厚遺留粘連或胸膜鈣化，CA125和SF指標表現為治療后較治療前降低[4-6]或下降到正常值[24]。侵及胸膜面積(Y)與痰結核分枝桿菌檢查無明顯相關性(r=-0.07，P=0.568)。本研究顯示，痰結核分枝桿菌陽性與肺浸潤病變侵及胸膜面積大小無相關性，但與是否侵及胸膜相關。

綜上所述，肺結核患者痰結核分枝桿菌檢查陽性、hs-CRP、CA125和SF指標升高與肺實質浸潤病變侵及胸膜呈正相關，IGRA與肺實質浸潤病變侵及胸膜無相關性，提示IGRA指標不宜作為肺結核活動性、嚴重性參考指標。營養狀況(Hb、ALB、PA)與肺結核浸潤病變侵及胸膜呈負相關。肺結核CA125、SF指標升高與肺浸潤病變侵及胸膜面積呈正相關。本研究依據胸膜為參照分組方式為進一步相關研究提供新的可參考的方法和思路。CA125和SF指標檢測具有操作簡單、無創傷、可重復性強等特點。臨床中明確肺結核患者CA125和SF腫瘤指標增高原因，可以減少患者不必要顧慮，同時避免過度檢查，如肺結核患者的其他血清腫瘤指標明顯升高則需要警惕并發肺癌可能。合理觀察CA125、SF、hs-CRP和營養指標變化與肺結核浸潤病變侵及胸膜關系可作為肺結核活動性、嚴重性、病變累及范圍良好輔助判斷指標，對指導臨床合理用藥、針對性營養支持治療和病情評估有一定的實際意義。

本研究不足之處是研究對象分組數據中排除了結核性胸膜炎、肺外結核、復治耐藥及并發癥等痰結核分枝桿菌陽性檢出率高的肺結核患者，今后需增加納入患者種類進一步分析說明。侵及胸膜面積為估算值，變量回歸方程只作為臨床參考；數據不符合正態分布及方差齊性標準，因此選擇非參數檢驗，降低了檢驗效率。

志謝本研究的統計學處理結果由東北大學王雷震教授審核

[1] 王辰，王建安.內科學(上冊)．北京：人民衛生出版社，2016：743-753.

[2] Mohammad OI, Okab AA, Behisy MME, et al. Value of CA-125 in diagnosis and assessment of severity of active pulmonary tuberculosis. Egypt J Chest Dis Tubercul,2016, 65(1):205-209.

[3] Ma J, Xia D, Hu J, et al. Predictive Role of Serum Tumor Markers in Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis.Iran J Public Health, 2016,45 (4):435-440.

[4] Tasci C, Ozkaya S, Ozkara B, et al. The utility of tumor markers CA 125, CA 15-3, and CA 19-9 in assessing the response to therapy in pulmonary and pleural tuberculosis. Onco Targets Ther, 2012,5:385-390.

[5] 全斌，喻艷林. 腫瘤相關抗原在肺結核診斷及病情評估中的應用. 皖南醫學院學報, 2015, 34(1): 39-42.

[6] Miranda P, Gil-Santana L, Oliveira MG, et al. Sustained elevated levels of C-reactive protein and ferritin in pulmonary tuberculosis patients remaining culture positive upon treatment initiation. PLoS One, 2017,12(4): e0175278.

[7] 蔡柏薔，李龍蕓．協和呼吸病學．北京：中國協和醫科大學出版社，2005:743-753.

[8] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會．WS 288—2008 肺結核診斷標準．北京：人民衛生出版社，2008:1-3.

[9] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會腦卒中防治工程委員會，腦卒中防治系列規范指導編審委員會.中國腦出血診療指導規范．北京：2015中國腦卒中大會資料匯編，2015.

[10] Kim ES, Park KU, Song J, et al. The clinical significance of CA-125 in pulmonary tuberculosis. Tuberculosis (Edinb),2013,93(2):222-226.

[11] Isanaka S, Aboud S, Mugusi F, et al. Iron status predicts treatment failure and mortality in tuberculosis patients: a prospective cohort study from Dar es Salaam, Tanzania. PLoS One, 2012,7(5): e37350.

[12] Minchella PA, Donkor S, McDermid JM, et al. Iron homeostasis and progression to pulmonary tuberculosis disease among household contacts. Tuberculosis (Edinb), 2015,95 (3): 288-293.

[13] Rizk E, Rakha EB, El-Rahman AA, et al. Pulmonary tuberculosis: could tumor markers CA 15-3 and CA 125 be useful for diagnosis and evaluation of response to therapy.Comp Clin Pathol, 2018,27(1):107-114.

[14] Sahin F, Yildiz P. Serum CA-125: biomarker of pulmonary tuberculosis activity and evaluation of response to treatment. Clin Invest Med,2012,35(4):E223-228.

[15] Jacobs R, Tshehla E, Malherbe S, et al. Host biomarkers detected in saliva show promise as markers for the diagnosis of pulmonary tuberculosis disease and monitoring of the response to tuberculosis treatment. Cytokine, 2016,81:50-56.

[16] Kalantri Y, Naik G, Joshi SP, et al. Role of cancer antigen-125 from pleural & ascitic fluid samples in non malignant conditions. Indian J Med Res, 2007,125 (1):25-30.

[17] 梁曼曼,耿彪,林敏,等. 結核病患者治療過程中血清多種腫瘤標志物水平的變化.中華傳染病雜志，2014,32(8):479-483.

[18] Kwas H, Guermazi E, Zendah I, et al. C-reactive protein and pulmonary tuberculosis: What correlation with disease severity.Eur Res pir J, 2015,46:PA2751.

[19] Rao S, Bernhardt V.Serum C-Reactive Protein in Pulmonary Tuberculosis: Correlation With Bacteriological Load and Extent of Disease. Infect Dis Clin Pract,2009,17 (5):314-316.

[20] Almani SA, Shaikh TZ, Khoharo HK, et al. Serum enolase-2, high-sensitivity C-reactive protein, and serum cholesterol in smear-positive drug-naive pulmonary tuberculosis. J Res Med Sci,2017,22: 49.

[21] Shameem M, Fatima N, Ahmad A, et al. Correlation of Serum C-Reactive Protein with Disease Severity in Tuberculosis Patients. Open J Res Dis,2012,2:95-100.

[22] Hayashi S, Takeuchi M, Hatsuda K, et al. The impact of nutrition and glucose intolerance on the development of tuberculosis in Japan.Int J Tuberc Lung Dis，2014,18(1):84-88.

[23] Wang C,Wei LL,Shi LY, et al. Screening and identification of five serum proteins as novel potential biomarkers for cured pulmonary tuberculosis. Sci Rep,2015,5:15615.

[24] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guideline: Nutritional Care and Support for Patients with Tuberculosis.Geneva: World Health Organization,2013:1-54.

[25] Mikacˇic＇ M, Vasilj I, Vasilj M，et al. Tumor Marker CA 125 in the Diagnosis of Active Pulmonary Tuberculosis-A Study of Adults in Mostar, B&H. Psychiatr Danub， 2017,29(Suppl 4):841-844.

[26] Azza FS, Bahaa IM, Esmat ES, et al. Role of cancer antigen 125 in active pulmonary tuberculosis. Egypt J Chest Dis Tubercul,2013,62(3):419-424.