目標劑量美托洛爾治療慢性心力衰竭患者的量效關系

陳賢慶　李新強　鄭開化　梁輝團　張福添　王春木　李榮茂　王移山

(南安市醫院心血管內科，福建　南安　362300)

β受體阻滯劑目前已廣泛應用于心血管疾病的防治。大型臨床試驗數據表明，β受體阻滯劑長期治療能改善慢性心力衰竭(慢性心衰)患者的臨床癥狀和心室功能，降低死亡率和住院率〔1～3〕。然而，目前當使用β受體阻滯劑達到目標劑量后，不同目標劑量對慢性心衰患者的心室功能及預后的影響尚未明確，需進一步研究來探討。因此，本課題組納入慢性心衰患者，通過滴定β阻滯劑直至并維持目標劑量的情況下，以評估β阻滯劑治療慢性心衰的量效關系。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇2013年5月至2015年5月南安市醫院門診及住院患者。納入標準：①慢性收縮性心衰、心功能 (NYHA分級)Ⅱ～Ⅳ級病情穩定的患者；②左室射血分數 (LVEF)<40%，靜息心率(HR)不低于55次/min。排除標準：①支氣管痙攣性疾病；②心動過緩(HR<60次/min)；③二度及以上房室傳導阻滯者；④對美托洛爾緩釋片過敏；⑤嚴重肝腎功能不全者，或伴有威脅生命的其他疾病；⑥可靠性及依從性差的患者。符合上述標準者共270例，男167例，女103例，平均年齡 (62.3±7.5)歲，經病史、體格檢查、X線胸片、心電圖、超聲心動圖等提供基本病因。按照1∶2的比例將入選的患者隨機分配至對照組或治療組。對照組90例，平均年齡(65.6±7.3)歲，男56例，女34例，冠心病39例，高血壓性心臟病26例，擴張型心肌病18例，風濕性心瓣膜病7例；治療組180例，平均年齡(65.2±6.4)歲，男111例，女69例，冠心病81例，高血壓性心臟病53例，擴張型心肌病35例，風濕性心瓣膜病11例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，南安市醫院倫理委員會批準此項研究，且受試者均簽署知情同意書。

1.2治療方案試驗期間，兩組均采用合理的常規治療 (血管緊張素轉化酶抑制劑、洋地黃、利尿劑等藥物，維持在最合適劑量)，穩定血流動力學及維持干體重狀態。治療組在常規治療的基礎上，加用美托洛爾緩釋片。藥物滴定從美托洛爾緩釋片11.875 mg、1次/d起始，每隔2～3 w將劑量加倍，劑量逐步滴定至目標劑量或者最大耐受量，之后按目標劑量維持治療26 w。每4周隨訪1次，用藥期間密切觀察藥物的不良反應。目標劑量的確定：HR是國際公認的β受體有效阻滯的指標，故劑量滴定以HR為準：清晨靜息心率55～60次/min、不低于55次/min即為達到目標劑量或最大耐受量。治療結束后，治療組根據目標劑量的大小分為低劑量組 (11.875～95.0 mg)和大劑量組(>95.0 mg且≤195.0 mg)。

1.3評價指標隨訪26 w，治療前后對所有受試者行體格檢查、常規心電圖、6 min步行試驗、NYHA心功能分級、心臟彩色多普勒檢查，測定左室射血分數 (LVEF)、左室舒張末期內徑 (LVEDD)及左室收縮末期內徑 (LVESD)。記錄隨訪期間發生心衰加重需住院治療及致命心血管不良事件的例數。

1.4統計學處理采用SPSS17.0軟件進行t及非參數檢驗或χ2檢驗。

2　結　果

2.1藥物劑量和HR水平情況試驗期間靜息HR控制水平，治療組為(58.3±5.8)次/min，對照組為(81.7±8.6)次/min，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。低劑量組美托洛爾緩釋片使用的平均劑量為74.8 mg，高劑量組為142.5 mg。試驗期間美托洛爾緩釋片的耐受性為87%。

2.2兩組治療前后心功能比較各組治療前后，心功能分級均有明顯改善，LVEF和6 min步行距離明顯升高，LVESD、LVEDD明顯下降(均P<0.05)。治療組治療后心功能分級、LVEF、6 min步行距離較對照組明顯提高，LVESD較對照組顯著下降(均P<0.05)，其余實驗指標比較差異無統計學意義 (P>0.05)。高劑量組和低劑量組在治療后心功能分級改善，LVEF升高，LVESD、LVEDD下降，6 min步行距離上升方面差異有統計學意義 (均P<0.05)。治療后，高劑量組心功能分級、LVEF、6 min步行距離較對照組顯著提高，LVESD較對照組顯著下降(均P<0.05)，見表1、表2。

表1　各組治療前后NYHA心功能分級比較〔n(%)〕

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；與低劑量組治療后比較：3)P<0.05，下表同

表2　各組治療前后心功能及6 min步行距離比較

2.3心血管事件評估隨訪期間，治療組出現8例 (4.4%)死亡 (猝死3例、心源性死亡6例)，因慢性心衰加重需住院的患者15例(8.3%)；對照組出現10例 (11.1%)死亡 (猝死4例、心源性死亡6例)，因慢性心衰加重需住院的患者14例 (15.6%)。兩組不良事件發生率比較差異有統計學意義(均P<0.05)。在治療組的兩亞組中，高劑量組和低劑量組在死亡(5例 vs 3例)和因慢性心衰加重需住院患者方面(9例 vs 6例)比較，兩組差異無統計學意義(均P>0.05)。

3　討　論

慢性心衰是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，已成為嚴重的心血管病之一。慢性心衰患者由于長期持續性交感神經的過度激活和刺激，致使心肌β1受體下調和功能受損。HR是反映交感神經興奮程度的指標，HR上升是慢性心衰的一個獨立危險因子，因此HR的控制和管理成為慢性心衰治療中的一項重要內容〔4〕。β1受體阻滯劑發揮改善內源性心肌功能的“生物學效應”，治療可恢復β1受體的正常功能，使之上調〔1〕。美托洛爾緩釋片為選擇性β1受體阻滯劑，臨床藥物應用證據表明其藥物濃度穩定、作用持久、耐受性及依從性高等特點，適宜慢性心衰患者的長期使用〔5〕。本試驗發現受試者對美托洛爾緩釋片的耐受性良好，治療組內大部分患者可耐受大劑量美托洛爾緩釋片。本文表明在慢性心衰患者中使用β阻滯劑有利于改善慢性心衰癥狀、提高運動耐量及逆轉心室重塑，高劑量效果更優。這與其他文獻報道相似〔6〕。

本組隨訪期間對不良事件的分析發現，美托洛爾治療組總病死率和再住院率較對照組明顯下降。國外大型臨床研究亦表明〔2，3〕，β受體阻滯劑可使病死率相對風險降低34%～35%，同時降低慢性心衰再住院率28%～36%，顯著降低猝死率41%～44%。原因與β受體阻滯劑拮抗交感神經的過度激活，減慢HR、抗心律失常、預防心肌細胞凋亡、上調β受體功能和血管擴張等多方面有關〔3，7〕。同時有關β受體阻滯劑對慢性心衰臨床預后研究發現，高劑量組和低劑量美托洛爾組兩組在使用美托洛爾緩釋片維持目標HR水平的基礎上，兩組生存情況和需入院干預的效果相似，提示β受體阻滯劑改善慢性心衰預后與其劑量無關，而與治療達到同等的HR管理效應相關。

由于本研究使用藥物為美托洛爾緩釋片，尚不能代表或者推廣至所有β受體阻滯劑，需進一步探索研究同類藥物的臨床效果；此外，本研究對患者的隨訪只有26 w，樣本量相對有限，需要設計更長隨訪時間和大規模的隨機-對照試驗以評估及預測美托洛爾緩釋片對心衰患者的長期療效。

1Swedberg K，Cleland J，Dargie H，etal.Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure：executive summary (update 2005)：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology〔J〕.Eur Heart J，2005；26(11)：1115-40.

2Packer M，Fowler MB，Roecker EB，etal.Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group.Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure：results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study〔J〕.Circulation，2002；106(17)：2194-9.

3Pocock SJ，Ariti CA，McMurray JJ，etal.Meta-analysis global group in chronic heart failure.Predicting survival in heart failure：a risk score based on 39372 patients from 30 studies〔J〕.Eur Heart J，2013；34(19)：1404-13.

4Bagai A，Jollis JG，Dauerman HL，etal.Emergency department bypass for ST-segment-elevation myocardial infarction patients identified with a prehospital electrocardiogram：a report from the American Heart Association Mission：lifeline program〔J〕.Circulation,2013；128(4)：352-9.

5Karlson BW，Dellborg M，Gullestad L，etal.A pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of immediate-release metoprolol and extended-release metoprolol CR/XL in patients with suspected acute myocardial infarction：a randomized，open-label study〔J〕.Cardiology，2014；127(2)：73-82.

6Liu X，Zhong C，Zhao P，etal.Analysis of therapeutic effect and safety of target-dose metoprolol in the treatment of patients with diabetes mellitus with chronic heart failure〔J〕.Pak J Med Sci，2014；30(1)：7-11.

7Ozasa N，Morimoto T，Bao B，etal.β-blocker use in patients after percutaneous coronary interventions：one size fits all? Worse outcomes in patients without myocardial infarction or heart failure〔J〕.Int J Cardiol，2013；168(2)：774-9.