加減炙甘草湯對乳腺癌化療致心臟毒性的臨床觀察及對心功能的保護作用分析

申興勇，袁平

第四軍醫大學西京醫院1腫瘤科，2中醫科，西安7100320

近年來，中國乳腺癌的發病率逐年增加，已居 國內女性惡性腫瘤發病率的首位[1]。在該病的化療藥物中，蒽環類藥物有明顯的治療優勢，其中以多柔比星為代表。該藥物抗腫瘤效果強，療效確切，與其他藥物聯合應用可使部分乳腺癌患者的生存率超過65%[2]；然而，多柔比星引起的心臟毒性限制了其在臨床的應用。較多報道指出，多柔比星可產生劑量累積性心臟毒性，引發心律失常和心肌收縮功能降低等不良反應，甚至有少數患者長時間接受多柔比星治療后出現擴張型心肌病和慢性心力衰竭等，影響預后[3‐4]。中醫認為，心臟毒性屬于“心悸”范疇，腫瘤化學藥物對人體正氣克伐過多或過久，可致氣血、陰陽、肺腑虛弱，心失所養，引發心悸，為內虛之像，對其治療應以益氣復脈、滋養心血等為主[5]。本研究旨在探討乳腺癌患者在接受化療過程中應用加減炙甘草湯對其心功能的保護作用，現報道如下。

1 研究對象

選擇2014年9月至2016年9月第四軍醫大學西京醫院接診的96例乳腺癌患者，通過隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組48例。對照組患者接受多西他賽+多柔比星+環磷酰胺（Taxotere+Adriamycin+Cyclophosphamide，TAC）化療方案，觀察組患者在此基礎上聯合加減炙甘草湯治療。納入標準：①符合乳腺癌診斷標準[6]，并通過病理組織學確診；②超聲心動圖、心電圖和胸部X線片檢查結果均正常；③患者簽署本次研究的知情同意書。排除標準：①有糖尿病和高血壓病史；②近期有創傷和急慢性感染；③對研究藥物過敏；④心、腎、肝等重要臟器存在功能障礙。本研究已獲得西京醫院倫理委員會批準實施。兩組患者的年齡、病理分期、病變部位和腋窩淋巴結轉移等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治療方法

對照組患者接受TAC化療方案。治療的第1天，靜脈滴注多西他賽（20 mg/s），劑量為75 mg/m2；靜脈滴注多柔比星，劑量為50 mg/m2；靜脈推注環磷酰胺，劑量為500 mg/m2。

觀察組患者在TAC化療方案的基礎上，應用加減炙甘草湯，藥方組成：炙甘草12 g、丹參12 g、人參10 g、干生地10 g、麥冬10 g、桂枝10 g、黃芪8 g、當歸8 g、白術8 g、升麻6 g。水煎劑100 ml，每日1劑，早晚各服用1次。

兩組患者的治療均以21 d為1個周期，連續治療2個周期。

2.2 檢測方法

2.2.1 心肌損傷標志物兩組患者分別于化療前、后抽取5 ml空腹靜脈血，對肌酸激酶（creatine ki‐nase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase iso‐enzyme MB，CK‐MB）、心臟肌鈣蛋白（cardiac tro‐ponin Ⅰ，cTnⅠ）進行檢測。儀器采用奧林巴斯 Au‐1000全自動生化分析儀。

2.2.2 心臟功能兩組患者分別于化療前、后檢測心臟功能。儀器采用SⅠEMEN SACU SON/HDⅠ5000Sonoct型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率設置為3.5 MHz。患者采取仰臥位，對左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）進行測定。

2.2.3 心臟毒性判斷標準參照《抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準》[7]。（表1）

表1 心臟毒性分級標準

2.3 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 心肌損傷標志物

治療前，兩組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的CK、CK‐MB、cTnⅠ水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

3.2 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者的LVEF水平低于治療前，LVEDD、LVESD水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的LVEF水平明顯高于對照組，LVEDD、LVESD水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

3.3 心臟毒性

治療后，觀察組患者的心臟毒性總發生率（16.67%）低于對照組（37.50%），差異有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表2 兩組患者心肌損傷標志物比較（± s）

表2 兩組患者心肌損傷標志物比較（± s）

注：與同組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）t值P值120.73±34.52 121.15±34.17 0.060＞0.05 119.75±35.82 157.93±36.72a 5.157＜0.01 6.73±1.12 6.65±1.19 0.339＞0.05 6.54±1.15 12.84±1.78a 20.596＜0.01 12.64±2.15 12.72±2.06 0.186＞0.05 13.59±2.11 23.45±2.73a 19.798＜0.01 a CK（U/L）治療前 治療后CK‐MB（U/L）治療前 治療后cTnⅠ（ng/ml）治療前 治療后

表3 兩組患者心功能比較（± s）

表3 兩組患者心功能比較（± s）

注：與同組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）t值P值70.34±5.62 69.84±5.79 0.429＞0.05 68.45±5.68 61.02±5.45a 6.539＜0.01 62.93±7.50 63.10±7.45 0.111＞0.05 63.04±7.42 70.43±7.85a 4.740＜0.01 42.93±5.40 43.04±5.24 0.101＞0.05 42.87±5.43 49.56±5.67a 5.904＜0.01 a LVEF（%）治療前 治療后LVEDD（mm）治療前 治療后LVESD（mm）治療前 治療后

表4 兩組患者治療后心臟毒性比較[ n（%）]

4 討論

目前，蒽環類藥物（如多柔比星和表柔比星等）是乳腺癌化療的首選藥物，有抗腫瘤活性強和抗菌譜廣等特點，但其所造成的心臟毒性作用明顯且不可逆，若長時間應用，可降低心臟的收縮功能，引發心功能不全和心力衰竭等。多項報道顯示，由于蒽環類藥物有堅實的平面四元結構，可對拓撲異構酶Ⅱ功能產生抑制作用，引發DNA斷裂，促使細胞凋亡，且當蒽環類藥物C環上的苯醌在金屬（如Fe2+）上存在時，可引起氧化還原酶反應，游離出自由基，這些自由基也與蒽環類藥物固有的心臟毒性有密切的關系[8‐9]。相關數據顯示，由蒽環類藥物所引起的心臟損傷率為10%～20%，在使用該藥物治療后的前幾年中，超過50%的患者出現負荷增加和心肌收縮力降低等，時間越長，心肌損傷程度越明顯[10‐11]。因此，早期預防蒽環類藥物所產生心肌損傷，對改善預后非常重要。

中醫提出，乳腺癌的產生與正氣缺乏及之后邪氣踞之有密切的關系，多因虛發病，又因病致虛，正氣虧損，造成惡性循環，而化療藥物損傷正氣，進一步加重氣虛，氣虛難以推動血脈，導致心悸和脈結等癥[12‐13]。本研究所使用的加減炙甘草湯中，炙甘草，補脾和胃、化生氣血、益氣復脈；丹參和當歸，補血活血；人參，補脾益肺、滋養氣血；生地和麥冬，滋陰養血、充實血脈；桂枝，溫通經脈、化氣助陽；黃芪、白術和升麻，健脾升陽、補中益氣。諸藥聯用，共奏益氣復脈、滋養心血等功效。現代藥理學指出，炙甘草中的總黃酮對烏頭堿和冠脈結扎等所誘發的心律失常有對抗作用；丹參可強心和減緩心律，提高耐缺氧能力；人參中的總皂苷可增加心肌收縮力，抵抗心肌缺血，與生地聯合應用有強心功效，有助于改善心律不齊等癥狀；麥冬中的總皂苷可擴張冠狀動脈，促使心肌損傷愈合，且可抗心律失常，有保護心肌的作用[14‐15]。周承志等[16]研究證實，炙甘草湯可減少心電圖ST段抬高的發生率；Liu等[17]報道中也指出，炙甘草湯對心肌供血和竇房傳導功能有明顯的改善作用，可增加心肌收縮力，調節心律。

CK和CK‐MB是心肌細胞受到急性損傷時釋放的酶標記物，特異性較強，是臨床常用的心肌損傷標志物；而cTnⅠ對微小的心肌細胞損傷有較強的敏感性和特異性，在心肌細胞內廣泛存在，大部分與肌纖維結合，少部分游離，不易通過細胞膜，而在心肌細胞被破壞時，尤其是肌纖維被破壞時，在細胞外大量的 cTnⅠ被釋放，進入血液[18‐19]。Nori‐take等[20]報道也指出，CK、CK‐MB和cTnⅠ在蒽環類化療藥物所產生的心肌損傷中有較高的預測價值。

本研究顯示，單純化療的患者治療后CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEDD和LVESD水平均高于治療前，而LVEF水平低于治療前，且心臟毒性的總發生率為37.50%，證實了化療可產生心臟毒性，損傷心肌細胞。這與Zhang等[21]的研究結果相似。但聯合炙甘草湯治療的患者，CK、CK‐MB、cTnⅠ、LVEF、LVEDD和LVESD均未發生明顯變化，心臟毒性的總發生率為16.67%，低于對照組，分析是由于炙甘草湯中的有效成分可改善心肌收縮力，降低心肌耗氧量，提高耐缺氧能力，保證心肌得到長時間供血，有助于防止心肌細胞的凋亡和破壞，避免化療所致的心肌損傷。

綜上所述，在乳腺癌患者化療過程中聯合加減炙甘草湯治療，效果顯著，有助于緩解化療所致的 心臟毒性，保護心功能，臨床應用價值高。

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