氯氮平中毒法醫學研究進展

張金建

(中國刑事警察學院，遼寧 沈陽 110035)

1 概述

1.1 氯氮平

氯氮平主要有片狀和粉末狀，進入人體內迅速分布肝臟及其他組織器官內，細胞色素P450同工酶主要在肝臟內，它會與氯氮平反應，生成的產物主要為N-去甲氯氮平、N-氧化氯氮平。它可以與體內的多種受體有親和性，其中最主要的是中樞神經遞質受體，對受體有強親和性的主要有：5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等，對受體幾乎沒有親和力的主要有：GABA、谷氨酸等。在以前的研究中認為氯氮平對錐體外系的反應應該很少，僅僅會少有的出現心跳加快、血壓降低等，但近幾年研究發現很多病人會出現粒細胞減少(很可能導致死亡)的錐體外系副反應，不得不讓人引起重視，當然隨著加強對白細胞的檢測，此副反應在逐漸減少。

1.2 氯氮平中毒概況

大量研究表明氯氮平的血藥質量濃度為0.1～0.3μg/mL時對抗精神病治療有很好的效果,但如果達到0.6μg/mL時便可引起中毒，所以在用氯氮平治療時對劑量的把握應慎重，目前國內多起氯氮平中毒死亡案例中血藥質量濃度最低為4.4μg/mL[1]。當急性中毒時，會表現出急性的惡心嘔吐、頭暈目眩等，尸檢常見多臟器淤血，肺淤血水腫等改變外，也可見腦神經細胞變性、壞死,膠質細胞增生，血管周圍陳舊性出血和血管炎，密集成堆的淀粉小體等病理改變；慢性中毒時，會有長期的身體不適感，但精神狀況欠佳，尸檢可見腦組織退行性變，脾皺縮等改變。

縱觀近年來氯氮平投毒致人死亡的案件還是比較少見的，目前國內對此類案例的總結和分析也比較少，值得我們一起研究和討論。

2 氯氮平體內的代謝

氯氮平在進入體內后會迅速沿血流到達身體的各個組織器官并達到動態平衡，其中氯氮平在血液的濃度與臟器的濃度始終是保持一致的，且它們的吸收半衰期幾乎是一樣的，但對于各個器官來說，肝臟、心臟等與其他的臟器的消除半衰期是大有不同的。從一些研究報道中得知，隨著氯氮平進入體內的劑量增大，它的消除半衰期和吸收半衰期都會延長，這對進一步研究氯氮平的代謝有著深遠的影響。

細胞色素氧化酶 P450系統 (Cy-tochrome P450)是氯氮平體內代謝的主要酶系，氯氮平主要的代謝途徑是通過肝臟，在血和尿中可以大量查到它的代謝物:去甲氯氮平(DCLZ)，當然也可以發現有少量的氮氧氯氮平(CLZ- N-O)、4-羥基氯氮平、亞硝基氯氮平、2 -羥基 - 8-去氯基氯氮平、N-去甲基 - N-羥基氯氮平和 6 -羥基氯氮平。去甲氯氮平對于血中氯氮平濃度的估計具有重要的意義，當然其他產物的作用也不能忽視還要更加深入的研究[2]。Birgit E等對 P450家族中不同亞型的酶在氯氮平代謝中的作用進行觀察，認為CYP1 A2和 CYP3A4參加了氯氮平的去甲基代謝，其中 CYP1 A2起了主要的作用[3]。

3 氯氮平中毒的致死機制

3.1 氯氮平引起低血鉀

抗利尿激素作用于腎小管上可以使腎的利尿功能受阻，隨著精神病患者氯氮平的使用時間延長，它會使抗利尿激素的分泌降低，進而尿量排出增加，當然體內的電解質也會隨著尿一起出去，致血鉀降低[4]。低血鉀可以引發各種臨床癥狀，例如各種心律失常、腎功能障礙等。

3.2 氯氮平引起粒細胞缺乏

盡管氯氮平的抗精神病作用很好，但引起粒細胞缺乏癥是其他抗精神病藥的十幾倍，目前認為與變態反映有關，有的學者認為，氯氮平可直接損害粒細胞的脫氧核糖核酸，抑制其合成，導致粒細胞增值障礙發生時間多在用氯氮平治療第二周末至第九周發生[5]，進而高熱、感染等。

3.3 其他

有學者認為氯氮平通過激刺胰島 β細胞使血胰島素水平升高，血胰島素水平的增高能降低脂肪的分解，進而導致低血糖使患者增加食欲，最終引起肥胖；Henderson DC等[6]進行了大量的科學研究及實驗發現氯氮平會異常的改變脂類的代謝，著重的促進了甘油三酯的升高，而繼發性高胰島素血癥及胰島素抵抗卻是高甘油三酯的常見并發癥，因此肥胖、低血糖與高脂血癥可能有密不可分的關系。

4 氯氮平的法醫學提取

4.1 初期提取

根據氯氮平的藥物動力學表明，此藥物入血分布全身后，在肝、肺、腎中濃度較高，Flanagan等研究發現心血濃度低于肝、心肌中的氯氮平濃度，死后初期，肝、肺及胸腔大血管等通過濃度梯度擴散到低濃度的心臟，而外周靜脈血特別肢體遠端靜脈血擴散作用不明顯，因此一般認為死后初期心血濃度波動大不是首選的生物檢材，而肢體遠端靜脈血更適宜。所以初期不應該只對心血、尿進行常規提取，還要注意肢體遠端靜脈血，這與一般情況是不一樣的。

肝臟是物質代謝的主要器官，也是重要的常規檢材，受到多種因素的影響，死后初期其濃度還是逐漸上升的[7]，再提取時要考慮到此點。

4.2 (3、4年)提取

由于尸體已白骨化，可利用的常規檢材已經消失，那么骨骼及尸土就是不可忽視的重要檢材，特別是骨髓，由于時間久遠檢材中氯氮平含量微少，所以僅可以定性分析，對其定量沒有意義，但仍然能對案件的死亡原因，偵查方向提供重要信息[8]。

5 法醫學檢測方法及保存

從大量的法醫專家及自己的親身經歷可以得出，氣相色譜/質譜檢測是檢測氯氮平的首選方法，結合了氣相色譜和質譜的特性，它選擇性好，定性準確，提取溶劑毒性小，不破壞斑點內藥物，檢測精密度和提取回收率達到了藥物動力學的要求，在試樣中能鑒別不同物質，對于司法鑒定過程中混合氯氮平的定性定量分析提供強有力的支持。其次，氣相色譜檢測簡潔，靈敏，快速，定量結果準確，能應用于氯氮平中毒(死)案件的快速鑒定及臨床中毒的迅速檢測，在實際工作中應慎重擇取。

平時在含氯氮平血液的保存過程中也漸漸發現了一些注意細節。比如溫度對很多檢材有著至關重要的影響，當然對氯氮平也不例外，隨著溫度的降低它的降解也會明顯減慢；在保存肝臟時如果加入一些甲醛，會使氯氮平的降解加快。細節往往也是決定案件能否破獲的重因之一，所以在實戰部門應時刻提高警惕，注意檢材的保存條件和送檢時間等。

6 現狀及展望

由于氯氮平在尸體內存在死后再分布現象,很多法醫及現場民警不能及時進行提取、檢測，一旦錯過那么檢測出的氯氮平濃度就不能準確反映剛死時的實際濃度。當然現如今此類案件還是主要以現場勘查、案情調查、尸體解剖及嫌疑人口供為主推斷死原因等，缺乏一個明確的金標準，這是我們需要共同努力的。

身為一個法醫工作者，要深知對氯氮平的研究不夠深徹，對氯氮平案件的認識僅僅局限在少許的幾個案例中，不能滿足辦案的實際需要。結合多起氯氮平案件的特點，作者認為此類案件應該表現為：①能發現氯氮平制劑或藥瓶；②如為自殺，自身可能有精神病或有醫學背景；如為他殺，嫌疑人應有殺人動機，有醫學背景等；③尸表檢查可能發現針孔或嘴唇有殘余物；④胃內容物檢出該藥物，血藥濃度顯著高于中毒濃度。肢體遠端靜脈檢出4.4μg/mL以上的氯氮平。

此外，當作出血液的氯氮平濃度時對數據不能盲目采信，要對此仔細分析，考慮取材地點的溫度、檢材所在的部位、檢材的時間間隔等因素，切記不能簡單的以此數據作為鑒定依據。