低分子肝素聯合潑尼松治療小兒腎病綜合征的療效觀察

白亞杰, 朱翠敏, 李　琛, 劉秀芬

(滄州市中心醫院兒內科, 河北 滄州061000)

腎病綜合征是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為臨床表現的臨床癥候群，其發病機制主要是因為腎小球選擇性濾過屏障破壞，大量大中分子蛋白隨尿液流出。腎病綜合征患者存在抗凝因子流失增加和促凝物質合成增多，導致抗凝-凝血平衡失調，患者常伴有血栓、高凝狀態，高凝狀態的強度與低蛋白血癥嚴重程度呈正比，血栓性疾病已成為兒童腎病綜合征的第二大死亡原因，發病率為1.8%～4.4%[1]。激素是治療小兒腎病綜合征的基礎藥物，90%～95%的微小病變型腎病綜合征患兒對激素敏感，但長期大劑量應用激素會加重血液高凝狀態，臨床常在激素治療的基礎上加用抗凝治療[2]。低分子肝素以抗Xa因子為主，具有抗凝、抗栓、抗纖溶作用，可改善腎病綜合征患者繼發的高凝狀態，但其應用的劑量尚未形成統一共識。本研究旨在通過對腎病綜合征患兒采用低劑量和高劑量低分子肝素治療，探討小兒腎病綜合征低分子肝素治療的優選劑量，現將結果報告如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2015年1月至2016年12月在滄州市中心醫院住院接受治療的原發性腎病綜合征患兒46例作為研究對象。

入選標準：經臨床癥狀、實驗室檢查符合原發性腎病綜合征的診斷標準[3]；年齡2～14歲，性別不限；入院前未接受激素治療；具有以下二種或以上指標異常：D-二聚體(D-dimer, D-D)>0.5mg/L，纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)>4g/L，血小板計數(platelet, PLT)>300×109/L，部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)<10s；患兒家長對研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：合并嚴重肝臟疾病、自身免疫性疾病、凝血機能障礙者；狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等所致繼發性腎病綜合征者；存在激素或低分子肝素應用禁忌者；先天性腎臟病、先天性心臟病、心力衰竭者；合并嚴重感染者；精神疾病者；未取得知情同意書者。

1.2病例分組

根據治療方法不同，將入選患兒分為治低劑量組(潑尼松+低劑量低分子肝素治療，23例)和高劑量組(潑尼松+高分子低分子肝素治療，23例)。

1.3研究方法

常規治療：入院后給予利尿、降壓、抗感染、糾正水電解質及酸堿平衡紊亂治療，同時給予潑尼松晨起頓服，初始劑量2mg·kg-1·d-1，每日最大劑量≤60mg，尿蛋白轉陰后2周，足量4周后減量，改為隔日頓服，服用4周后逐漸減少潑尼松用量，直至停藥。

低劑量組：在常規治療的基礎上應用低分子肝素鈉50～100IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周為1個療程。

高劑量組：在常規治療的基礎上應用低分子肝素鈉120～150IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周為1個療程。

1.4觀察指標

①觀察兩組治療前和1個療程后24h尿蛋白、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素氮(usea nitrogen, BUN)、血肌肝清除率(creatinine clearance rate, Ccr)、白蛋白(albumin, ALB)水平。②觀察兩組治療前和1個療程后患兒PLT、D-D、 FIB、APTT和凝血酶原時間(prothrombin time, PT)。③觀察兩組治療期間的并發癥發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 23.0對觀察數據資料進行分析，計量資料采用均數±標準差(χ±S)表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料比較

兩組患兒一般資料無顯著統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組患兒一般資料(χ±S)

Table 1General data of children in two groups(χ±S)

一般資料低劑量組(n=23)高劑量組(n=23)t/χ2P性別(n)　男13(56．52)16(69．57)0．8390．359　女10(43．48)7(30．43)年齡(歲)6．58±2．366．85±2．490．2950．769病程(月)10．35±6．8210．19±5．850．4210．675分型　單純型腎病17(73．91)19(82．61)0．5110．474　腎炎型腎病6(26．09)4(17．39)

2.2腎功能相關指標和白蛋白

兩組治療前SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白、ALB水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后SCr、BUN、24h尿蛋白水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，Ccr、ALB水平與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且兩組治療后SCr、BUN、24h尿蛋白、Ccr、ALB水平相比較差異均無統計學意義(P<0.05),見表2。

表2　　兩組患兒腎功能相關指標和白蛋白比較(χ±S)

2.3凝血指標

兩組治療前PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后ATⅡ、APTT、PT水平與治療前相比較均顯著升高(P>0.05)，D-D、FIB水平與治療前相比較顯著降低(P<0.05)，PLT水平與治療前相比較無統計學意義(P>0.05)，且兩組治療后PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3　　兩組患兒凝血指標比較(χ±S)

2.4兩組患兒并發癥發生情況比較

兩組患兒治療期間未發生內臟出血、靜脈血栓等嚴重并發癥，兩組患者并發癥發生率相比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4兩組患兒并發癥發生率比較[n(%)]

Table 4 Comparison of the incidence of complications in children between two groups[n(%)]

組別例數(n)皮疹皮下出血瘀斑發生率低劑量組231(4．35)001(4．35)高劑量組232(8．70)3(13．04)1(4．35)6(26．09)χ24．214P0．040

3討論

3.1腎病綜合征血液高凝狀態的機制

腎病綜合征患兒常伴有血液高凝狀態和血栓，其主要發生機制是[4]：①腎小球基底膜通透性增加，大量蛋白丟失，抗凝因子和纖溶分子等蛋白分子隨尿液丟失，凝血因子分子量大，不易隨尿液丟失，血液中抗凝因子水平降低；②低蛋白血癥時，肝臟合成蛋白質代償性增加，凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等合成明顯增加，血液中凝血因子水平增加；③尿蛋白丟失，血漿滲透壓降低，大量液體進入組織間隙，血液濃縮，加之高血脂癥，均可增加血液黏度，加重高凝狀態；④治療過程中利尿劑、糖皮質激素等藥物均可加重患兒的血液高凝狀態。血液高凝狀態可導致腎小球內凝血和微血栓形成，造成腎臟局部缺血，加重腎臟損害，是腎病綜合征進展為終末期腎病的重要因素。糖皮質激素可快速控制炎癥反應改善腎小球基底膜的通透性，是治療腎病綜合征的基礎藥物之一，血液高凝狀態下腎毛細血管內微血栓形成影響糖皮質激素的治療效果。因此對腎病綜合征患兒治療的同時應注重糾正其血液高凝狀態。

3.2低分子肝素鈣在腎病綜合征中的應用效果

低分子肝素是經化學解聚或酶解聚生成的含有大量負電荷的肝素片段，可特異性作用于凝血因子Xa，具有較強的抗血栓作用，降低了出血的風險。研究顯示，低分子肝素治療腎病綜合征尚有以下作用[5]：低分子肝素可激活蛋白脂酶，降低甘油三酯，增加膽固醇從膽汁排泄，降低高脂血癥；抑制白細胞的炎性反應，減少血管內皮損傷；補充修復腎小球基膜所缺乏的負電荷，減少大分子蛋白的漏出，保護腎功能。萬紅等[6]、宋偉幫等[7]在激素治療的基礎上給予原發性腎病征患兒低分子肝素鈉120～150IU·kg-1·d-1治療，治療4周后患兒D-D、FIB、24h尿蛋白、ALB水平顯著低于對照組。周平等[8]則在激素治療的基礎上給予低分子肝素鈉50～100IU·kg-1·d-1治療，治療4周后患兒SCr、BUN、24h尿蛋白定量均較對照組顯著改善。綜合各研究報道，在激素治療的基礎上聯合低分子肝素可使腎病綜合征患兒獲益已經得到認可，但低分子肝素的給藥劑量尚未形成共識。

3.3不同劑量低分子肝素鈣的臨床效果和安全性

本研究對兩組腎病綜合征患兒在潑尼松治療的基礎上，分別在采用50～100IU·kg-1·d-1的低劑量和120～150IU·kg-1·d-1的高劑量低分子肝素進行治療，進一步探討不同劑量低分子肝素在小兒腎病綜合征治療中的臨床應用價值。結果顯示，兩組治療后SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白定量、ALB、D-D、FIB、APTT、PT均較治療前顯著改善，且兩組治療前、后上述指標組間比較差異均無統計學意義，結果提示，兩種劑量低分子肝素聯合潑尼松治療小兒腎病綜合征臨床效果無明顯差異。本研究結果顯示，高劑量組并發癥發生率顯著高于低劑量組，提示高劑量低分子肝素可增加并發癥發生風險。

綜上所述，兩種劑量低分子肝素聯合潑尼松治療小兒腎病綜合征臨床效果無差異，但低劑量組具有更低的并發癥發生率，建議臨床采用低劑量低分子肝素聯合潑尼松的方案。

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