救必應(yīng)化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

扈芷怡，唐 梅，張謙華,趙立春,2

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧 530200；2.廣西壯瑤藥工程技術(shù)研究中心，廣西南寧 530200)

救必應(yīng)，別名苦膽木、白銀樹皮、九層皮等[1],是冬青科植物鐵冬青(IlexrotundaThunb)的樹皮，主產(chǎn)于廣東、廣西，全年均可采摘，可用鮮品也可曬干后用；其性寒，味苦，歸肺、胃、大腸、肝經(jīng)[2]。具有清熱解毒、消腫止痛，利濕等功效，外用還可以治療濕疹、膿皰瘡、牙痛、燒燙傷、跌打損傷、外傷出血、毒蛇咬傷等[3-4]，在民間，特別是少數(shù)民族，如苗族、仫佬族、瑤族、壯族地區(qū)廣泛使用。臨床上可用于胃潰瘍出血，感冒發(fā)熱、痢疾、風(fēng)濕骨痛、高血壓、腎結(jié)石、中風(fēng)、急性盆腔炎等[5-6]。現(xiàn)代研究表明，救必應(yīng)藥理活性顯著，具有抗腫瘤、抗炎、抑菌等功效，為了進(jìn)一步研究與開發(fā)救必應(yīng)藥材，本文闡述了其研究概況，為今后的研究提供參考。

1 化學(xué)成分

鐵冬青果實(shí)、葉子、樹皮、種子不同部位所含化學(xué)成分具有差異性，但臨床上習(xí)慣以樹皮——救必應(yīng)入藥，本文主要闡述救必應(yīng)的化學(xué)成分。救必應(yīng)主要含皂苷類、萜類、芳香族類、甾類、醛類、黃酮類等，其中具有生物活性的成分有五環(huán)三萜及其苷類化合物、苯丙醇苷類化合物。

1.1 萜類及皂苷類化合物

上世紀(jì)50年代，首次發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)中存在配糖體救必應(yīng)苷甲和救必應(yīng)苷乙[7]，即具有生理活性的紫丁香苷(Syringin)[8]和具棲冬青苷(Pedunculoside)[9]。其后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其他成分，如鐵冬青酸(Rotundic aicd)，3-O-乙酰齊墩果酸(3-O-acetyloleanolic acid)，芥子醛葡萄糖苷(Sinapaldehyde glucoside)，鐵冬青酸異丙叉酮縮醇(Rountundic acid isopropylidene)[10]，英國科學(xué)家Amimoto K[11]采用70%乙醇提取鐵冬青樹皮，醇提物經(jīng)樹脂XAD-2柱層析和一系列的反復(fù)分離純化后,首次分離得到新的三萜皂苷化合物，鐵冬青酸28-O-α-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷,30-羥基鐵冬青酸28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，24-羥基鐵冬青酸28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。

后期研究者從救必應(yīng)根皮中發(fā)現(xiàn)坡模醇酸,苦丁冬青苷H(Kudinoside H),3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖-3β，19α-二羥基齊墩果烷-12-烯-28-酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖酯,丁香酯素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Syringaresinol-4′-O-β-D-glucopyranosid)，咖啡酸4-0-β-D-吡喃葡萄糖苷(Caffeicacid-4-O-β-D-glucopyranosid),香草酸-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Vanillic acid-4-O-β-D-glucopyranosid)[12],齊墩果酸(Oleanolic acid),24-二羥基-3-酮-12-烯-28-熊果酸,二聚體芥子醛葡萄糖苷(Dimeric sinapaldehyde glucoside, ilexro-tunin)、木栓酮(Friedelin),28β-羥基-木栓酮(28β-hydroxymethyl-friedelin)，Sugereoside,阿貝苦酮(Abbeokutone),3-羥基齊墩果烷(3β-OH-oleannce),救必應(yīng)醇(Rotundol)，α-香樹脂醇(Alpha-Amyrin)，肌醇(Iinositol)[13-14],3-乙酰熊果酸(3-Acetylursolic acid),3-O-ɑ-L-阿拉伯糖基-19ɑ-羥基-熊果酸(3-O-ɑ-L-arabinopy-ranosyl pomolic acid),苦丁冬青苷D(Ilekudinoside),28-O-β-D-葡萄糖基-齊墩果酸(Oleanolic acid -28-O-β-D-glucopyranosylester)[15],左旋龍腦(L-Borneol),葉綠醇(Phytol)，角鯊烯(Squalene),25-O-rotungenic acid,28-O-β-D-吡喃糖苷等[16]。

近兩年來，陸續(xù)從救必應(yīng)植物中發(fā)現(xiàn)新化合物。Fan等[17]從救必應(yīng)中分離得到新的三萜皂苷Rotundunoside A，Rotundunoside B，Rotundunoside C，Rotundunoside D。Wang等首次從救必應(yīng)中分離得到Syringaresinol 4′,4″-bis-O-β-D-glucopyranoside[18],Syringaresinol 4′,4″-di-O-β-D-glucopyranoside[19], Rotundarpenoside A，Rotundarpenoside B[20]。

1.2 甾類化合物

β-谷甾醇(β-sitosterol)[12]、β-胡蘿卜苷(β-daueosterol)[13]。

1.3 芳香族類化合物

芥子醛(Sinapaldehyde)，二丁香苷醚(Disyringin ether)，間苯三酚、香芹酚(Carvacrol)，順式甲基異丁香烯(Cis-Methyl.isoeugenol)，麝香草酚(m-Thymol)，鄰苯二甲酸二異丁酯(Di-isobutyl phthalate)[21]。

1.4 醛類

2,4葵二烯醛(2,4-Decadienal)，十一碳烯醛(Undecenal)，丁香醛(Syringic aldenyde)，反式2，4-葵二烯醛(trans-2,4-Decadienal)等[21]。

1.5 其他

救必應(yīng)中除了萜類、甾體類，還含有較多的脂肪酸、烷烴。如硬脂酸(Octadecanoic acid)，反式丁香烯(trans-Caryophyllene)，α-葎草烯(alpha-Humulene)，二叔丁對甲酚(Dalpac)，蜂蜜曲菌素(Mellein)，葡萄糖，十九烷酸(Nonadecylic acid)，十六烷(Hexadecane)，1-十七烯(1-Heptadecene)，十四烷酸(Tetradecanoic acid)，Atraric acid，棕櫚酸(Hexadecanoic acid)，棕櫚酸乙酯(Hexadecanoic acid,ethyl ester)，十七(烷)酸(Heptadecanoic acid)，9,12-十八碳二烯酸甲酯(9,12-Octadecadienoic acid,methyl ester)，亞油酸(Linoleic acid)，9 -十八碳烯酸(9-Octadecenoic acid)，油酸乙酯(Ethyl oleate)，硬脂酸乙酯(Octadecanoic acid, ethylester)等[16]。

2 藥理作用

2.1 抑菌作用

救必應(yīng)不同提取部位其藥理活性有顯著差異，可能與其中的化學(xué)成分有關(guān)。周寧[22]等采用救必應(yīng)藥材浸提液做體外抑菌試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其對綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄菌、傷寒桿菌T4有明顯的抑制作用，且鮮品比干品活性強(qiáng)。救必應(yīng)抗菌作用與成分有關(guān)，其中水提部位和乙醇提取部位表現(xiàn)較強(qiáng)的抗菌作用，其他提取部位抑菌效果不顯著[23]，這暗示今后開展救必應(yīng)抗菌抑菌等相關(guān)臨床的研究時(shí)，可采用水提或乙醇提取有效成分。劉坤友等水提救必應(yīng)，以抑菌圈的直徑大小為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)水提液在實(shí)驗(yàn)濃度為0.5g/mL和1.0g/mL時(shí)對抗耐藥性大腸桿菌有明顯的抑制效果[24-25]，進(jìn)一步驗(yàn)證了救必應(yīng)水提部位的抑菌作用。近年來，救必應(yīng)的抗菌、抑菌作用機(jī)理逐漸被認(rèn)知。張健民等[26]采用95%乙醇提取物做抗細(xì)菌內(nèi)毒素作用實(shí)驗(yàn)，其在0.1～1.0g/mL范圍內(nèi)均有抗細(xì)菌內(nèi)毒素的作用，且救必應(yīng)提取物對五步蛇毒、竹葉青蛇毒、蝰蛇毒、蝮蛇毒有抗毒作用[27]。宋劍武等發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)水提物對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(Extended spectrum β-lactamases，ESBLs)細(xì)菌有明顯的抑制作用，主要表現(xiàn)為破壞細(xì)胞壁，影響通透性；另一方面抑制ESBLs大腸桿菌DNA的復(fù)制[28]。近兩年來，救必應(yīng)的抑菌作用被開發(fā)利用。在牙膏中添加救必應(yīng)成分，能夠抑制口腔中變異鏈球菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等微生物的生長，達(dá)到減少牙菌斑，抑制牙齡炎，促進(jìn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍愈合的顯著效果[29-31]。另一方面，救必應(yīng)與抗菌藥聯(lián)用能增強(qiáng)抑菌效果，宋劍武等發(fā)現(xiàn)不同救必應(yīng)提取物聯(lián)合用藥抑菌效果有顯著差異，并有協(xié)同作用[32],且救必應(yīng)水提物和原本對產(chǎn)ESBLs大腸桿菌已不敏感的不同抗菌藥聯(lián)合用藥，細(xì)菌傳代后最小抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration，MIC)顯著降低，表現(xiàn)出協(xié)同或相加作用[33]。救必應(yīng)與抗菌藥聯(lián)用還可以顯著增強(qiáng)部分抗菌藥對多重耐藥菌的抗菌效果，降低抗菌藥的使用劑量[34]。

2.2 鎮(zhèn)痛抗炎作用

張榕文[35]發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)乙醇提取物在劑量10g/kg下能夠顯著提高小鼠的痛閾值，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，對二甲苯誘導(dǎo)的急性炎癥和棉球誘導(dǎo)的慢性炎癥表現(xiàn)出抗炎作用。但在同等劑量下，救必應(yīng)水提物未表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛和抗炎作用。后來，范文昌等[36]對救必應(yīng)水提液進(jìn)行鎮(zhèn)痛作用方面的研究，發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)水提物在劑量為16g/kg對熱板法模擬的中樞性疼痛和醋酸扭體法模擬的外周性疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，表現(xiàn)為提高痛閾值和減少扭體反應(yīng)次數(shù)。二者結(jié)果不同可能與其劑量有關(guān)，劑量越高其鎮(zhèn)痛作用可能表現(xiàn)得越明顯。

救必應(yīng)有較強(qiáng)的抗炎作用，但其抗炎機(jī)制尚未闡明。Yun[37]等從救必應(yīng)中分離得到的Hemiterpene rotundarpene對Toll樣受體(TLR-2)介導(dǎo)的Akt和NF-κB通路的影響是通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中活性氧的形成。而Lee等發(fā)現(xiàn)Rotendarpene可以通過抑制胱天蛋白酶-8和Bid通路的激活以及線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，來抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞TRAIL誘導(dǎo)的凋亡，進(jìn)一步闡明了Rotundarpene對TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能與活性氧和活性氮的形成有關(guān)[38]。后來還發(fā)現(xiàn)Rotundarpene通過抑制線粒體途徑、caspase-8-和Bid依賴性途徑的活性，減弱膽固醇氧化產(chǎn)物誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡[39]。

2.3 對心血管的作用

研究表明,鐵冬青葉水提取物對離體豚鼠心臟有增加冠脈流量的作用，能顯著提高小鼠耐氧能力和減輕垂體后葉素誘發(fā)的大鼠急性心肌缺血，且作用強(qiáng)度和劑量呈線性關(guān)系[40]。另外，采用Langenaoff法研究注入救必應(yīng)醇提物后對大鼠心血管的影響，發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)醇提物具有降低冠脈流量、減慢心率及使心肌收縮力減弱的藥理活性[41]，同年，還發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)正丁醇提取物對夾閉頸總動脈升壓大鼠有明顯降壓作用和降低心率作用[42]。陳小夏等[43]發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)正丁醇提取物對氯仿、氯化鋇、烏頭堿引起的心律失常及垂體后葉素心肌缺血有作用，并且提高心肌耐缺氧，但其作用機(jī)理和活性成分有待考察。董艷芬等通過股靜脈注射救必應(yīng)乙醇提取物，正丁醇提取物和水提物，發(fā)現(xiàn)三者均有明顯地降低血壓效果，尤其以舒張壓下降明顯，但乙醇提取物在作用強(qiáng)度和維持時(shí)間上表現(xiàn)最強(qiáng)，水提物最弱[44]。救必應(yīng)乙醇提取物對慢性應(yīng)激性高血壓老鼠有顯著降低血壓和減慢心率的作用，作用強(qiáng)度與藥物濃度成量效關(guān)系；同時(shí)對正常老鼠也有降壓作用，但對較慢性應(yīng)激性高血壓老鼠作用弱[45]。

救必應(yīng)具有保護(hù)心血管的作用，未來可從保健品開發(fā)方面研究救必應(yīng)的應(yīng)用。在救必應(yīng)中對心血管起保護(hù)的活性成分主要是救必應(yīng)酸，其對急性局部性腦缺血和垂體后葉素誘發(fā)大鼠急性心肌缺血有明顯的改善作用；對異丙腎上腺素致急性心肌缺血大鼠脂質(zhì)過氧化,能顯著降低血清MDA含量，升高血清SOD活性。另外還具有顯著縮小心肌梗死面積的藥理活性[46]。近年來，隨著對救必應(yīng)的深入研究，發(fā)現(xiàn)提取出的三萜皂苷類化合物具有顯著抑制血小板聚集的作用[17]。

2.4 保肝作用

趙全成等[47]發(fā)現(xiàn)活性成分救必應(yīng)酸通過降低高血脂癥大鼠血清中TC、TG和血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量，升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，有效地清除肝組織中的MDA和提高SOD活力，抑制脂肪肝發(fā)展并逆轉(zhuǎn)脂肪肝,表現(xiàn)出治療高血脂癥及高血脂引起的脂肪肝的作用。陳壯等[48]也發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)水提物對CC14誘導(dǎo)的小鼠急性化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用體現(xiàn)在能抑制肝組織中MDA升高和提高SOD和GSH-Px的活性。丘芬等[49]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)水提液對D-氨基半乳糖造成的小鼠急性肝損傷也有保護(hù)作用，其作用機(jī)制是通過降低血清中的AIT、AST水平和肝組織中MDA含量及增強(qiáng)肝組織SOD活性，減緩肝細(xì)胞變性壞死，減輕病理性損害而達(dá)到肝保護(hù)作用。這些研究表明救必應(yīng)有抑制脂肪肝的活性及對中毒性肝損傷有保護(hù)作用。肝病按病因?qū)W可分為慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物毒性肝炎、遺傳性疾病。此外,還可從酒精性肝損傷，手術(shù)性肝損傷，免疫性肝損傷等方面研究救必應(yīng)對肝保護(hù)作用的機(jī)制，加大救必應(yīng)藥材的研究與開發(fā)。

2.5 抗腫瘤作用

許睿[14]對鐵冬青酸和3β，19α-Dihydroxyurs-12-en-24，28-dioic acid，采用MTT噻唑藍(lán)法測定體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)鐵冬青酸對CNEI,CNE2, SW620, HeLa, A549腫瘤細(xì)胞株有體外抑制；3β，19α-Dihydroxyurs-12-en-24，28-dioic acid對S W620，Hep3B，LoVo腫瘤細(xì)胞株有抑制；其中兩者對MDA-MB-435都有抑制。趙立春[50]等用超聲波輔助甲醇提取救必應(yīng)得到的提取物對C57小鼠有明顯的抗腫瘤效果，另外對CCl4和大劑量酒精誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷有顯著保護(hù)作用。救必應(yīng)酸有抗腫瘤作用，但其在大鼠體內(nèi)的口服利用度為4.52%[51]，相對較低。有文獻(xiàn)報(bào)道通過對救必應(yīng)酸的結(jié)構(gòu)修飾，其生物利用度和藥理活性比救必應(yīng)酸顯著增高。對有顯著藥理活性的成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造可進(jìn)一步加大救必應(yīng)的開發(fā)利用，這也是今后研究的一大熱點(diǎn)。

2.6 救必應(yīng)提取物安全性研究

樸順今[52]等發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)注射液在低劑量注射時(shí)有提高機(jī)體免疫力的功效，但在中、高劑量注射時(shí)傷害肝臟和脾臟等器官。這可能與救必應(yīng)注射液的成分過于復(fù)雜，沒有經(jīng)過胃腸消化和肝臟的解毒等途徑，直接注入血液作用于組織細(xì)胞有關(guān)。徐春生等[53]采用70%乙醇提取得到的救必應(yīng)干浸膏進(jìn)行急性毒性、亞慢性毒性、基因突變風(fēng)險(xiǎn)、染色體畸變、口腔粘膜和牙齦粘膜刺激性實(shí)驗(yàn)考察救必應(yīng)提取物的安全性，結(jié)果均符合牙膏用中藥安全性判定的要求。救必應(yīng)作為一味常用的藥物，其藥理活性顯著，且安全性很高[54]，可以安全地應(yīng)用于牙膏等口腔護(hù)理產(chǎn)品之中。

3 救必應(yīng)在組合藥物中的應(yīng)用

救必應(yīng)藥用價(jià)值大，有廣泛的藥理活性，根據(jù)中醫(yī)理論，可利用其清熱解毒，涼血、消腫止痛，行氣止痛、利濕等功效治療疾病。但大多以組合藥的形式治療疾病。邱澤文[55]以乳房腫塊縮小程度和疼痛減輕程度作為評價(jià)救必應(yīng)組合藥的診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)對乳腺小葉增生患者治療后，有效率達(dá)97.44%，表明能有效治療乳腺小葉增生,其組合藥充分利用了救必應(yīng)的清熱消腫的功效。南敏倫等[56]以紫丁香苷和具棲冬青苷與救必應(yīng)酸的組合物對肉芽增生性炎癥具有顯著的抗炎作用，對丙酸睪丸素致大鼠前列腺增生和對角叉菜膠致小鼠前列腺炎有治療效果，其治療效果優(yōu)于前列康，與保列治相當(dāng)。

4 結(jié)語

本文對救必應(yīng)化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行了總結(jié)，救必應(yīng)具有抗菌抑菌、鎮(zhèn)痛抗炎、抗腫瘤的作用。目前，對救必應(yīng)作用機(jī)制的研究往往停留在對單一成分的單一藥理活性方面，在分子水平上的研究較欠缺。未來可結(jié)合中醫(yī)臨床用藥的特點(diǎn)，研究救必應(yīng)中多組分協(xié)同作用對不同作用靶點(diǎn)產(chǎn)生療效的機(jī)制。

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