苯肼作為引發劑的堿促進均裂芳環取代反應研究

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(安徽工程大學 生物與化學工程學院，安徽 蕪湖 241000)

聯苯結構存在于眾多有生物活性的自然產物中，這些結構可以作為潛在的功能材料或者藥物的重要成分來研究[1-5]．過渡金屬催化的偶聯反應是前些年研究的重點，但是這類反應卻有著無法逃避的缺點，比如，毒性和大量的金屬廢棄物[1-3]．雖然目前對過渡金屬催化偶聯反應的研究還是很多，但也出現了更為有價值的堿催化均裂芳環取代反應(Base Promoted Homolytic Aromatic Substitution,BHAS)的方法來研究得到相應的目標產物.兩種催化方法的對比如圖1所示.這類反應一般有單電子轉移(Single Electron Transfer,SET)的過程，經歷了自由基反應的歷程．這種反應類型的發現為聯苯化合物的合成提供了新的方法，也體現了綠色化學發展的趨勢[4-10]．

圖1 兩種催化方法的對比圖

1 材料及方法

1.1 材料

試劑、藥品均為直接購買并且沒有進一步除雜提純．

1.2 方法

利用氣相色譜(Agilent 7890A)及氣質聯用(Trace DSQ)的方法來跟蹤反應，分離出來的產物用核磁共振氫譜碳譜結合質譜來定性產物．

2 結果與討論

2.1 反應機理的分析

由于最近雙胺配體結合叔丁醇鉀的高效催化組合的出現，BHAS反應受到了極大關注．以下是BHAS反應的機理圖示，其中芳基自由基加到苯肼衍生物上形成相應的六元環狀自由基，在堿的作用下進一步得到聯苯衍生物自由基陰離子；再通過電荷轉移和起始原料作用，得到最終產品和鹵代芳烴自由基負離子，由此生成的鹵代芳烴自由基負離子隨后又參與了催化循化,反應機理如圖2所示．

圖2 反應機理分析

2.2 模板反應

反應以對苯與甲基碘苯的反應來考察不同的反應條件．反應在溫度為100 ℃，堿為叔丁醇鉀的情況下，考察了催化劑為PhNHNH2的反應用量，發現產率隨催化劑的用量的減少而降低，但10 mol%為較經濟的用量；也考察了模板反應用不同堿的情況，發現叔丁醇鉀是較理想的用堿；變換反應溫度，當溫度為85 ℃時，反應得到的產物產率明顯下降；也考察了不同的催化劑對模板反應的影響，發現苯肼是較為理想的催化劑．據此，確定了反應的最佳反應條件：叔丁醇鉀為堿，10 mol%的苯肼為催化劑和100 ℃的反應溫度．模板反應的最佳條件選擇如表1所示.

表1模板反應最佳條件選擇a

編號堿催化劑/mol%溫度/℃反應產率b/%1KOt-BuPhNHNH2(40)100852KOt-BuPhNHNH2(20)100833KOt-BuPhNHNH2(10)10084(73)4KOt-BuPhNHNH2(5)100815KOt-BuPhNHNH2(3)100316KOt-BuPhNHNH2(10)85627NaOt-BuPhNHNH2(10)100Trace8LiOt-BuPhNHNH2(10)100Trace9KOHPhNHNH2(10)100Trace10K2CO3PhNHNH2(10)100Trace11KOt-BuPhN(Me)NH2(10)100Trace12KOt-BuPhNHNMe2(10)100Trace13KOt-BuPhNHNHPh(10)10070

注：a對甲基碘苯0.5 mmol，堿2 mmol，苯5 mL，bGC產率(內標法)

2.3 催化體系的底物拓展以及機理討論

更多的鹵代芳烴反應底物被納入考察(表2，1-15)，不同的反應底物在較優反應條件下，反應均可以順利進行．鹵素取代位置不同的鄰、間、對碘代芳烴也納入了考察，反應也都能得到較高的產率，這體現出了反應的通適性．反應對溴苯和氯苯也進行了考察，但催化效果并不理想，反應還能得到三聯苯產物，并且反應原料為4-Cl-Ph-I，4-Br-Ph-I和4-I-Ph-I時反應都能得到相應三聯苯產物，并且產率差別不大(表2，10-12)．

為了更加深入地探究反應機理，自由基捕獲試驗如圖3所示，將兩種常用的自由基捕獲劑1,1'-二苯基乙烯(diyldibenzene)與2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(Tempo)加入到模板反應中，加入后反應不能順利地檢測出產物的存在，說明模板反應應該存在著自由反應的歷程．反應可以以自由基正常的鏈反應歸類，有引發階段、增長階段和終止階段，并且反應的副產物可以由GC-MS斷定，為引發劑苯肼得到的苯自由基和產物的結合．反應可能的機理及副產物推測如圖4所示.

表2苯肼作為引發劑促進芳基鹵化物與苯直接C-H芳基化的底物拓展a

編號底物反應產率b/%1Ph-I812Ph-Br293Ph-Cl1044-MeO-Ph-I8654-Me-Ph-I8463-Me-Ph-I7372-Me-Ph-I3282-MeO-Ph-I59

編號底物反應產率b/%94-I-Ph-I66104-Br-Ph-I63114-Cl-Ph-I73124-F-Ph-I69134-NC-Ph-I65143-pyridyl-I72153-thienyl-I73

注：a1(0.5 mmol)，PhNHNH2(1.5 mmol)，叔丁醇鉀(2 mmol)，苯(5 mL)，100 ℃，bGC產率(內標法)

圖3 自由基捕獲實驗

圖4 反應可能的機理及副產物推測

3 結論

以苯肼作為引發劑可以促進無過渡金屬參與的偶聯反應，可高效地得到相應的偶聯反應產物．苯肼經濟易得具有現實的合成意義．同時，提出了反應堿促進的均裂芳環取代這一反應機理，并做了相應的機理研究．此研究為以后無過渡金屬自由基催化提供了研究思路和實驗資料．

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