氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集臨床療效的Meta分析及用藥策略

陳寶婷 陳熹 趙奎君 鐘萌 黃鳳 續暢

[摘要] 目的 采用Meta分析系統評價氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集臨床療效及用藥策略。 方法 通過檢索CNKI、VIP、CBM disc、WANFANG DATA及Pubmed數據庫，收集所有關于氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集的隨機對照試驗，應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入7篇病例對照研究，患者累計1062例。Meta分析結果顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林可顯著降低血小板聚集率（P<0.05）和纖維蛋白原水平，從而顯著提高兩藥抗血小板的作用。 結論 氯吡格雷與阿司匹林聯合抗血小板聚集具有協同作用。

[關鍵詞] 氯吡格雷；阿司匹林；血小板聚集率；Meta 分析；用藥策略

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）06-0098-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and drug strategy of clopidogrel combined with aspirin in the anti-platelet aggregation by Meta analysis. Methods All randomized controlled trials on the anti-platelet aggregation treated with clopidogrel combined with aspirin were collected by searching CNKI， VIP， CBM disc， WANFANG DATA and Pubmed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results 7 case-control studies were included， with a total of 1062 patients. Meta-analysis showed that clopidogrel combined with aspirin significantly reduced platelet aggregation rate（P<0.05） and fibrinogen levels， thereby significantly increasing the antiplatelet effect of the two drugs. Conclusion Clopidogrel combined with aspirin has a synergistic effect in anti-platelet aggregation.

[Key words] Clopidogrel； Aspirin； Platelet aggregation rate； Meta analysis； Drug strategy

血栓性疾病是一類嚴重危害人類健康與生命的疾病。血栓可造成血管堵塞，從而使血液供應或回流受阻，造成組織器官缺血缺氧或充血[1]。抗血小板聚集是防治血栓的重要措施[2]，目前臨床常用的抗血小板聚集藥物有阿司匹林與氯吡格雷。自20世紀60年代以來，阿司匹林一直是抗血小板治療的基礎用藥，廣泛應用于心腦血管病的治療與預防[3]。但阿司匹林抗血小板聚集作用較弱，且部分患者對該藥不甚敏感，此外還頻發胃酸、胃脹、噯氣等消化系統不良反應[4-5]。氯吡格雷則是一種新型的抗血小板聚集藥物，可顯著減少各類心腦血管疾病缺血事件的發生[6-7]。但也有相關研究表示單純采用氯吡格雷抗血小板聚集的療效并不顯著，且容易產生氯吡格雷抵抗[8-9]。針對該情況近年來我國醫務人員嘗試將兩藥聯用并取得了較好的療效[10-13]，為客觀評價氯吡格雷聯合阿司匹林在抗血小板聚集方面的臨床效果，本研究擬對近年來所有關于氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集的臨床研究進行匯總歸納，并通過Meta分析建立數字化指標系統評價氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集的療效，從而為臨床的合理用藥及藥物治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

英文以“Asprin”、“Clopidogrel”、”Platelet aggregation”為檢索詞檢索Pubmed數據庫；中文以“阿司匹林”、“氯吡格雷”、“血小板聚集”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM disc）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG DATA）和中國知網（CNKI），檢索年限為建庫至2017年12月。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①研究類型：現已公開發表的阿司匹林和氯吡格雷聯合應用的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻，不限文種，不限研究年限，不限研究地域。②研究對象：采用抗血小板藥物治療的所有人群（包括冠心病、缺血性卒中、心力衰竭患者、腦梗死患者、心絞痛、健康人群等），不限性別、年齡、種族、地域及病程。③治療措施：各患者在治療前均未服用其他抗血小板藥物，對照組均為口服阿司匹林治療，觀察組均為口服氯吡格雷+阿司匹林聯合治療，治療周期均不低于14 d。④評價指標：治療后的血小板聚集率、纖維蛋白原水平、臨床療效。

1.2.2 排除標準 ①試驗目的不符合本研究目的的文獻；②每組例數少于20例的文獻；③治療方法及服藥劑量不相同的文獻；④資料質量差或重復發表的文獻；⑤綜述、評論等體裁；⑥細胞或動物等基礎醫學研究。

1.3統計學方法

采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協作網提供）進行統計分析。納入文獻的分析數據包括血小板聚集率、纖維蛋白原水平、臨床療效，每個數據均以95%置信區間（95%CI）來表示其效應量。本研究采用Chi2檢驗納入文獻間的異質性，若文獻之間的異質性無統計學差異（I2≤50%，P≥0.1），則用固定效應模型進行分析；若文獻之間的異質性有統計學差異（I2>50%，P<0.1），則用隨機效應模型進行分析，并討論導致異質性的原因。最終采用森林圖與倒漏斗圖表示各數據的分析結果及發表的偏倚性。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

見圖1。按“1.1文獻檢索策略”所述方法檢索國內外各數據庫，獲得原始文獻158篇。通過閱讀文獻題目、摘要將基礎研究（細胞或動物試驗）、綜述、病例報告、題錄重復、經驗總結等文獻總計130篇剔除，下載全文28篇。剔除非RCT研究、實驗對照或結局指標與本研究不相符、數據不完整或重復等文獻最終納入文獻7篇，共計1062例患者，見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 血小板聚集率 納入文獻7篇，異質性檢驗結果顯示，I2=98%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各納入文獻間存在異質性，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示采用氯吡格雷聯合阿司匹林治療的患者的血小板聚集率顯著低于僅采用阿司匹林進行治療的患者，差異有統計學意義[WMD=-8.17，95%CI（-10.70，-5.65），P<0.00001]。

2.2.2 纖維蛋白原水平 納入文獻4篇，異質性檢驗結果顯示，I2=99%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各納入文獻間存在異質性，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示采用氯吡格雷聯合阿司匹林治療的患者的纖維蛋白原水平顯著低于僅采用阿司匹林進行治療的患者，差異有統計學意義[WMD=-0.13， 95%CI（-0.20，-0.07），P=0.0001<0.01]。

2.2.3 治療效果 納入文獻4篇，異質性檢驗結果顯示，I2=0%（<50%），P=0.39（>0.1），表明各納入文獻間不存在異質性，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示采用氯吡格雷聯合阿司匹林聯合治療的患者的總有效人數顯著高于僅采用阿司匹林進行治療的患者，差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI（1.10，126），P<0.00001]。

3 討論

3.1 氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集的臨床療效

氯吡格雷是一種二磷腺苷（ADP）受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結合，阻斷纖維蛋白原與血小板表面特異糖蛋白GPⅡb/Ⅲa（αⅡb、β3、CD41 /CD61）受體的結合，使血小板聚集有關的酶活性受阻，從而抑制血小板聚集。阿司匹林則通過抑制血小板環氧化酶阻斷TXA2的生物合成而抑制血小板聚集。在血小板聚集反應中，TXA2與ADP是兩個相互獨立的重要環節，同時抑制這兩個環節將比單獨抑制其中一個環節的抗凝效果更為顯著。另外，氯吡格雷不會對阿司匹林作用于環氧化酶產生較強的干擾，因此將這兩種藥物聯用可以實現抗血小板聚集的協同作用。本研究結果也同樣顯示，采用氯吡格雷與阿司匹林聯合治療患者的血小板聚集率及纖維蛋白原水平均顯著低于單用阿司匹林治療的患者（P<0.01），這表明氯吡格雷與阿司匹林聯用能更為強效的抑制血小板聚集。

3.2 氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集的用藥策略

氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板聚集療效較為肯定。縱觀納入文獻，各研究者對阿司匹林的用法用量均為口服100 mg/d，氯吡格雷的用法用量均為口服75 mg/d，治療平均周期為16.3 d。

本研究肯定了氯吡格雷與阿司匹林聯用抗血小板聚集的臨床療效，但對其作用機制及不良反應的研究尚未進行。今后，本研究將對氯吡格雷與阿司匹林聯用抗血小板聚集的機制及不良反應進行深入研究，以完善兩藥在抗血小板聚集方面的臨床資料。

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（收稿日期：2017-12-14）