胰腺癌患者危險因素及其臨床意義分析

黃 愛，沈 薇

(重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科 400010)

糖尿病(DM)是常見的代謝紊亂疾病，近年來在臨床工作中也發現DM合并胰腺癌(PC)病例有增加趨勢。本研究對重慶醫科大學附屬第一、二醫院近10年收治的PC患者的臨床資料進行分析，以期發現其危險因素及降糖藥物對其影響，以提高臨床認識并為臨床用藥及后續研究提供線索。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取重慶醫科大學附屬第一、二醫院2006-2015年PC患者為病例組，同期年齡、性別匹配的未合并腫瘤、消化系統及激素代謝異常類疾病患者作為對照組。DM(1999年WHO標準)：(1)有典型癥狀，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L；(2)無癥狀，但連續2次空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L；(3)無典型癥狀，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L，且口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L；除外1型糖尿病及妊娠期糖尿病。PC:(1)病理組織診斷PC經內鏡逆行胰導管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)，胰管細胞刷片或活檢，超聲內鏡下穿刺活檢，超聲、CT引導下細針經皮穿刺活檢，術中切割針穿刺活檢，直接切取組織活檢，胰腺外病變(淋巴結或轉移病灶)活檢或細胞學檢查；(2)臨床診斷PC，臨床表現和B超、CT、MRI、ERCP、MRCP、PET/CT等至少2項影像學檢查提示PC特征的占位性病變；除外臨床表現及影像學高度提示但胰腺穿刺病理陰性者。

1.2方法 回顧性查找患者臨床資料，獲取基本信息如年齡、性別、身高、體質量、BMI；既往疾病如DM病程及治療情況、PC家族史、DM家族史、胰腺炎病史等；因PC病情進展快，生存期短，本研究將PC患者第1次出現臨床癥狀或影像學異常時間近似等同發病時間。

2 結 果

2.1一般情況 根據入選標準共收集PC患者936例，男607例，女329例，平均年齡(65.12±12.32)歲，其中病理診斷確診67.7%(634/936)；對照組患者832例，男540例，女292例，平均年齡(63.71±13.50)歲。與對照組相比，病例組男性多于女性，且隨年齡增加，男性比例更高。病例組患者DM家族史、PC家族史、胰腺炎病史、超重及肥胖比例明顯高于對照組(P<0.05)。936例PC患者合并DM 251例(26.8%)，對照組108例(13.0%)，差異有統計學意義(P<0.01)。新發DM(病程小于或等于2年)在病例組高達14.1%(132/936)，而對照組僅3.4%(28/832)，差異有統計學意義(P<0.01)。病例組患者同時診斷為PC與DM 12例(1.3%)，對照組10例(1.2%)，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2PC危險因素多因素分析 以是否患PC為應變量，將PC家族史、BMI、胰腺炎病史、DM家族史、DM病程、DM用藥方案納入二分類Logistic回歸分析。結果顯示，DM家族史、PC家族史、胰腺炎病史均為PC發生的獨立危險因素。其中新發DM患者PC發生風險升高4.9倍。超重和肥胖可增加PC發生風險，使用二甲雙胍為PC保護因素，見表2。

2.3PC組中新發DM患者降糖藥物類別與 PC 發生時間早晚的關系 對PC組132例新發DM患者進行分析，二甲雙胍組從確診DM至PC的發生時間最長(18.86±3.46)個月，未用藥組

時間最短(6.44±1.07)個月，其余分別為促胰島素分泌(9.86±3.11)個月、胰島素(13.36±2.42)個月、聯合用藥(12.44±1.32)個月，見表3。以未用藥組為對照組，發現促胰島素分泌、二甲雙胍、胰島素及聯合用藥方案對確診DM至PC的發生時間有影響，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般情況比較

*:同時診斷為PC和DM;#:聯合1種以上口服降糖藥，排除先后口服多種降糖藥物病例

表2 PC危險因素多因素分析

續表2 PC危險因素多因素分析

表3 新發DM降糖方案對確診DM至確診PC時間關系的影響

表4 新發DM治療方式對確診PC時間關系的影響

3 討 論

PC是常見的消化系統惡性腫瘤之一，其侵襲性強，惡性程度高，每年死亡的人數與新發病例數大致相等。已有研究顯示，吸煙、飲酒、男性為PC發生的危險因素[1-2]。本研究顯示，PC人群中男性多于女性，且隨年齡增加男性比例更高，而PC合并DM人群中男性也多于女性(55.4%vs.44.6%，P<0.01)，這與以上研究相符，考慮此現象可能與男性患者吸煙、飲酒比例高于女性有關。

隨著生活水平的提高及飲食結構的變化，DM發病率呈上升趨勢，已有較多文獻揭示DM 與 PC關系密切，PC患者中高達80%的患者合并糖耐量異常，30%～40%的患者合并DM[3-6]。且PC發生風險與 DM 的病程呈負相關,病程2年內的新發DM患者罹患PC風險最高[7]。

本研究顯示，PC群體中合并DM 251例(26.8%)，明顯高于對照組DM發病率13.0%(P<0.01)，而PC群體中合并糖耐量異常也高于對照組(55.9%vs. 24.6%,P<0.01)。PC合并DM群體中新發DM占52.6%(132/251)，新發DM使得PC的發生風險增加4.9倍，考慮DM致PC發病機制主要包括(1)高胰島素血癥及胰島素抵抗：二者可相互促進，高胰島素水平通過影響胰島細胞的增殖與代謝而誘發腫瘤發生，這可能是DM導致PC的主要機制。(2)高血糖：高血糖可增加糖醛還原酶活性，特異性的激活多元醇通路，促進癌變發生；高血糖為腫瘤細胞的生長提供能量來源及條件，誘發腫瘤細胞的生長。(3)胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)：IGF結構與胰島素類似，DM患者IGF-1值明顯增高，長期高狀態IGF-1能使人體對胰島素靈敏度增加，引起類似高胰島素血癥狀態，誘發PC的發生[8-11]。

目前，國內外對于PC危險因素的研究越來越多，尤其關于老年性PC與新發DM的相關性，PC好發于老年人。本研究中，≥50歲PC患者123例(13.1%)，隨年齡增加PC比例增加，>70歲患者345例(36.9%)。考慮主要原因與DM患病率隨年齡增加有關。

雖然手術切除是PC較為有效的治療手段，但因PC 缺乏典型早期癥狀，臨床上一旦發現多為晚期，故對PC的早期診斷顯得尤為重要，已有研究顯示PC 合并 DM 患者腫瘤標志物波動范圍較大[12]，CA 19-9、CEA及micro RNA對PC的篩查與診斷價值目前尚無明確、統一的結論[13-14]。

多項研究顯示，DM、男性、吸煙、飲酒、肥胖、PC家族史、血脂異常可增加 PC 的發生風險。而本研究二元Logistic回歸分析顯示，DM家族史、PC家族史、胰腺炎病史、超重及肥胖均為PC發生的獨立危險因素。故臨床實踐中，對于老年新發DM患者，尤其伴DM家族史、PC家族史、胰腺炎病史、超重及肥胖者，需警惕 PC 的發生，必要時可行PC 相關篩查，提高早期診斷率。

二甲雙胍可降低DM患者PC發生風險在本研究中再次被證實。二甲雙胍為常用降糖藥物，其一方面通過減少肝糖原的產生降低腸道對糖的吸收，另一方面通過增加外周糖的攝取而提高胰島素的敏感性，具有提高2型DM患者血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用，尤其適用于肥胖的2型DM患者。本研究顯示：服用二甲雙胍患者PC發生風險減少73%，這與已有研究相符[15-16]，考慮主要與藥物作用機制有關，二甲雙胍抑制腫瘤的機制主要包括：(1)通過LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制腫瘤生長；(2)通過降低宿主胰島素水平間接作用于惡性腫瘤；(3)抑制腫瘤細胞EMT及殺滅腫瘤干細胞；(4)抑制腫瘤新生血管生成和炎性反應[17]。這也進一步支持了降糖藥物對人類癌癥有影響的結論[18]。故對于合并PC高危因素的新發DM患者，推薦使用二甲雙胍降糖。

PC預后差，中位生存期4～6個月，5 年生存率僅 5%[19-20]，故本研究進一步分析PC組中新發DM患者臨床資料，以期發現PC發生早晚的影響因素，結果顯示：不同降糖藥物對PC 發生早晚有影響，二甲雙胍組發病時間最長，未用藥組時間最短，提示二甲雙胍可能具有延緩新發DM患者PC發生、發展的作用，考慮此作用主要與二甲雙胍作用機制有關，這對于合并PC發生高危因素的新發DM患者降糖藥物選擇具有臨床指導意義。但因本研究為回顧性研究，部分用藥信息獲取不全，不除外病歷查找過程中口服藥種類信息不全可能，且用藥劑量亦無法全面得知，故關于降糖藥劑量效應及生活方式與PC 發生風險的相關性，還需前瞻性研究進一步證實。

綜上所述，DM家族史、PC家族史、胰腺炎病史、超重及肥胖是PC發生的獨立危險因素，新發DM可增加PC發生風險，對伴有上述危險因素的新發DM患者應警惕PC發生，對此類高危人群進行PC早期篩查顯得格外重要。二甲雙胍為PC保護因素，對上述高危人群推薦使用二甲雙胍。而新發DM患者降糖藥物對PC發生時間早晚有影響，二甲雙胍可能具有延緩新發DM患者PC發生、發展的作用。

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