經肝動脈化療栓塞聯合射頻消融術和艾迪治療原發性肝癌患者療效及其對外周血T淋巴細胞亞群的影響*

劉大勇，楊光華，魯朝敏

目前，對于失去手術時機或無法接受手術的原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者主要給予肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）、局部介入治療或其他非手術治療[1,2]。射頻消融（radio frequency ablation，RFA）是近年來發展起來的非手術治療腫瘤的新技術，具有微創、安全、適應證廣泛、并發癥少及耐受性好的特點，適用于多種實體腫瘤的治療。RFA與TACE聯合治療己經成為繼手術切除治療后的重要手段[3]。此外，艾迪注射液具有多靶點、多環節、多效應作用的特點，被廣泛用于各種腫瘤的輔助治療[4]。本文進一步回顧性分析了TACE聯合RFA和艾迪注射液治療PLC患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月～2015年1月我院收治的PLC患者76例，男49例，女27例；年齡40～75歲，平均年齡（59.2±8.4）歲。均經CT引導下肝臟穿刺組織病理學檢查診斷，并符合衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范》[5]（2011年）的標準。巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）：B期14例、C期48例、D期14例,肝功能Child A級59例、B級17例。排除標準：各種轉移性肝癌及門靜脈主干癌栓、骨髓、腎和心臟功能嚴重受損或不全、合并嚴重感染、糖尿病、甲狀腺機能亢進癥、精神或神經系統疾病、凝血功能明顯異常，如血小板計數＜40×109/L者、肝功能Child C級。將患者分成兩組，兩組性別、年齡、BCLC分期、肝功能分級等基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。入選患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予TACE聯合RFA治療。在行TACE時，將微導管超選插入至肝臟腫瘤供血動脈，灌注5-氟尿嘧啶（安徽國森藥業有限公司）0.5～1.0，絲裂霉素（浙江海正藥業股份有限公司）10 mg，順鉑（齊魯制藥有限公司）40～60 mg，將碘油與化療藥物的混合乳劑6～30 ml，慢速注入；在行

RFA時，使用美國柯惠公司提供的CTRF-220射頻消融儀，功率0～160 W，配置水冷式天線。根據腫瘤位置，患者取俯臥位、側臥位或仰臥位，選擇穿刺點，確定穿刺深度及進針方向，用2%利多卡因行局部麻醉，經皮穿刺，循序漸進刺入腫瘤靶位置，使用14 G套針（單極射頻電極ACT1530和ACT2030，多極射頻消融電極ACTC1525和ACTC2025），利用高頻電流通過負極板和針狀電極使局部組織溫度升高，消融功率為60 w，為保證腫瘤組織充分壞死，消融范圍適當外延至正常組織1 cm，依據不同患者腫瘤體積確定消融時間；在觀察組，在對照組治療的基礎上給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司）50 mL加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續治療6 w。

1.3 近期療效考核標準 治療后3 m行增強CT掃描，參考歐洲肝臟病協會推薦的療效判定標準[6]評估療效，完全緩解：腫瘤病灶被滅活，動脈增強期病灶無增強；部分緩解：動脈期對比增強病灶直徑之和至少縮小50%；疾病穩定：動脈期對比增強病灶直徑之和縮小25%～50%；疾病進展：動脈期對比增強病灶直徑之和縮小＜25%或增大。疾病緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%，疾病控制率=[1-（疾病進展/總例數）]×100%。

1.4 觀察指標 采用酶聯免疫吸附法測定血清C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（天津協和干細胞基因工程有限公司）；使用流式細胞儀（美國BD公司）測定外周血T細胞亞群。

1.5 生存質量評估 采用體力狀況評分（Karnofsky，KPS）[7]評估生存質量改善情況，將評分結果分為三個等級：提高（KPS評分較治療前上升≥10分）、穩定（KPS評分上升或下降＜10分）、下降（KPS評分下降≥10分）。生存質量改善率=[1-（下降例數/總例數）]×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件分析和處理數據，計數資料以率（%）表示，組間比較采用x2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 在治療后3 m末，觀察組疾病緩解率為69.4%，與對照組的55.0%比，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組疾病控制率為91.7%，顯著高于對照組的 72.5%（P＜0.05，表1，圖 1）。

表1 兩組近期療效[n（%）]比較

圖1 PLC患者腹部CT表現

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療后1 m末，觀察組血清CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后外周血T細胞亞群變化比較 在治療后1 m末，觀察組外周血CD3+和CD4+細胞百分比及CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組生存質量改善情況的比較 在治療結束后1個月，觀察組患者生存質量改善率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。

2.5 兩組隨訪結果比較 隨訪24 m，觀察組生存28例（77.8%），對照組生存29例（72.5%），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）比較

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL） IL-6（pg/mL）觀察組 治療前 36 185.4±21.1 1.3±0.3 37.8±5.5治療后 36 109.8±13.2① 0.5±0.2① 13.4±2.2①對照組 治療前 40 182.1±20.7 1.3±0.4 38.4±5.7治療后 40 156.2±20.4 1.1±0.2 24.1±4.4

表3 兩組外周血T細胞亞群（±s）比較

表3 兩組外周血T細胞亞群（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+比值觀察組 治療前 36 54.4±9.2 31.6±7.7 1.0±0.3治療后 36 60.1±9.7① 44.3±8.3① 1.9±0.5①對照組 治療前 40 53.2±10.1 32.1±7.6 1.0±0.4治療后 40 52.2±9.9 36.30±8.6 1.4±0.3

3 討論

艾迪注射液由黃芪、人參、斑螯、刺五加等中藥精制而成，具有抗腫瘤作用[8-11]。研究證實黃芪可增強吞噬細胞作用，提高T細胞抗腫瘤活性。與刺五加合用可加強抗腫瘤及免疫增強作用[12]。在動物實驗，發現艾迪可大幅提高小鼠的應激能力，減輕炎癥反應[13]。近年來，艾迪注射逐漸被應用于卵巢癌、非小細胞肺癌、結直腸癌等的輔助治療，均取得了一定的增益效果[14]。本研究結果發現，雖然艾迪注射液不會顯著增加治療后疾病緩解率，但可明顯提高疾病控制率。臨床研究發現，PLC患者多處于高炎癥反應狀態，血清炎癥因子顯著升高[15]。外周血T細胞亞群常被用于評價機體的免疫功能，其中CD3+和CD4+細胞分別發揮T細胞信號傳導、輔助T細胞識別抗原受體的作用，而CD4+/CD8+比值則主要反映免疫系統的平衡[16-20]。本研究結果顯示治療后觀察組血清CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組，外周血CD3+、CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，提示艾迪注射液在減輕炎癥反應、增強免疫功能方面有突出的效果。

本研究還發現艾迪注射液可顯著提高PLC患者的生存質量，可能與艾迪注射液可減輕患者的化療毒副作用，提高細胞殺傷效果，增強機體免疫功能，減輕炎癥反應等多重作用有關。本研究兩組2 a生存率差異不明顯，說明聯合應用艾迪注射液還不能提高遠期患者生存率。兩組患者均未發現嚴重的不良反應，故應用艾迪注射液治療是安全的，臨床已有大量證據表明艾迪注射液與TACE等其他治療方法聯用安全可靠。

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