恩替卡韋與水飛薊賓膠囊聯合治療慢性乙型肝炎患者臨床效果分析

梁守贊，黃惠宜

2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國 1～59歲一般人群 HBsAg攜帶率為 7.18%[1，2]。據此推算，我國現有慢性 HBV感染者約 9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約為2000萬例[3，4]。臨床治療乙型肝炎的主要方法是抗病毒治療[5]。恩替卡韋具有較強的抑制HBV DNA復制的作用，已被作為抗HBV的一線藥物[6]。有研究顯示[7]，水飛薊賓膠囊可穩定肝細胞膜，保護肝細胞的酶系統，避免肝細胞受到損害，并調節患者的免疫功能，同時還能促進受損肝細胞的修復，促進肝細胞再生，恢復肝功能。本文應用恩替卡韋與水飛薊賓膠囊聯合治療慢性乙型肝炎患者，觀察了臨床效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2016年7月我院收治的慢性乙型肝炎患者140例，男性96例，女性44例；年齡34～55歲，平均年齡（46.1±7.3）歲。診斷均符合2015年中華醫學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[8]。排除標準：其他類型的病毒性肝炎、肝硬化或肝癌，排除自身免疫性肝病、嗜酒、藥物性肝損傷患者。采用隨機分組法將所有患者分為觀察組70例和對照組70例，兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20080798）0.5 mg口服，1次/d；觀察組在口服恩替卡韋片的同時，給予水飛薊賓膠囊（天津天士力制藥股份有限公司，國藥準字H20040299）3粒口服，3次/d。觀察24 w。

1.3 臨床檢測 采用時間分辨免疫熒光法檢測血清HBeAg（上海新波生物技術有限公司，檢測設備為Walac公司生產的Auto DeLFIA1235時間分辨熒光免疫分析儀）；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（上海申友生物技術有限責任公司，檢測設備為美國生物系統公司生產的AB Prism7500熒光定量PCR儀）；使用德國西門子公司生產的1200全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清白細胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和轉化生長因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β，美國BioRad公司，檢測設備為美國BioRad公司生產的BioRad450酶標儀）；使用美國BD公司生產的FACSCalibur流式細胞儀檢測外周血淋巴細胞亞群。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0軟件分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀復常率的比較 在治療24 w末，觀察組臨床癥狀如乏力、食欲不振、腹脹復常率顯著高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組臨床癥狀復常率（%）的比較

2.2 兩組血清HBeAg和HBV DNA轉陰率比較 在治療24 w末，觀察組血清HBeAg和HBV DNA轉陰率與對照組比，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組血清HBeAg和HBV DNA轉陰率（%）的比較

2.3 兩組肝功能指標變化的比較 在治療24 w末，觀察組血生化指標顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組肝功能指標（±s）的比較

表3 兩組肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數TBIL（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L）觀察組治療前 70 35.1±5.3 141.7±25.3 128.3±21.3治療后 70 16.5±3.2① 47.3±8.2① 40.5±5.2①對照組治療前 70 35.6±5.8 142.5±24.8 129.4±22.5治療后 70 23.5±3.5 68.3±7.9 66.2±8.2

2.4 兩組血清細胞因子水平變化的比較 在治療24 w末，觀察組血清IL-6、TNF-α和TGF-β水平顯著低于對照組（P＜0.05，表4）。

2.5 兩組外周血T淋巴細胞亞群變化的比較 在治療24 w末，觀察組外周血CD4+T細胞百分比和CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組（P＜0.05，表5）。

表4 兩組血清細胞因子水平（±s）的比較

表4 兩組血清細胞因子水平（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 IL-6（μg/L） TNF-α（μg/L） TGF-β（μg/L）觀察組 治療前 70 301.4±34.2 116.3±17.6 226.4±27.3治療后 70 204.8±27.4① 68.2±12.5① 158.2±15.2①對照組 治療前 70 299.5±32.7 117.8±16.6 224.7±26.1治療后 70 264.2±29.2 107.4±13.7 193.5±17.3

表5 兩組外周血T細胞亞群（±s）的比較

表5 兩組外周血T細胞亞群（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數CD3+（%）CD4+（%）觀察組 治療前 70 65.68±6.14 33.25±4.12治療后 70 62.39±6.62 40.36±3.61①對照組 治療前 70 66.46±6.92 32.51±3.75治療后 70 63.17±7.01 33.46±3.17 CD8+（%）32.73±3.62 29.26±3.49 33.27±3.26 28.56±2.85 CD4+/CD8+比值1.21±0.26 1.50±0.32①1.25±0.24 1.33±0.27

3 討論

慢性乙型肝炎的傳染性較強，且廣泛流行，其發病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。目前，臨床醫學認為是在HBV感染肝臟后，在肝細胞內大量復制病毒，進而使機體產生HBeAg等抗原性物質，對機體的免疫系統產生刺激作用，后者再誘導免疫損傷。目前，對于被HBV感染肝細胞的損害并無有效的治療方法。因此，這種病理損害過程將持續存在[9，10]。如果得不到及時的病毒控制，患者的病情將遷延不愈，炎癥反應反復存在則會進展為肝硬化，甚至肝細胞癌[11]。因此，慢性乙型肝炎的治療目標主要是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間[12]。目前，臨床上主要應用的抗病毒藥物包括α-干擾素和核苷（酸）類似物，如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯等[13，14]。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物的代表，其優點為起效快、抗病毒作用強、毒副作用小，臨床耐藥性低等。恩替卡韋的作用機制為進入人體后，通過磷酸化作用轉化成具有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶結合，阻止HBV多聚酶與其天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸結合，進而抑制病毒逆轉錄酶的活性，包括酶的啟動、mRNA逆轉錄副鏈的形成、HBV DNA正鏈合成異常[15，16]。恩替卡韋的抗病毒作用起效快，在短時間內可快速使HBV DNA水平降低，進而可顯著改善肝功能，且耐藥發生率非常低。另外，HBV基因型、血清HBeAg水平以及種族對恩替卡韋的抗病毒作用均無明顯的影響。HBV DNA和HBeAg轉陰率是評估治療慢性乙型肝炎患者療效的重要指標，也是抗病毒治療停藥的必需指標[17]。

水飛薊是一種菊科植物，水飛薊賓是其種子的精制提取物水飛薊素，是一類純天然黃酮類活性物質，水飛薊賓膠囊是水飛薊賓與磷脂酰膽堿組成的絡合物，可增加其脂溶性，通過多種途徑可產生護肝作用，具有抗氧化、抗纖維化、抗炎、免疫調節、以及促肝細胞再生作用，已廣泛用于肝炎、脂肪肝、肝硬化和藥物性肝損害的治療[18，19]。水飛薊是一種抗氧化劑，可清除肝細胞內活性氧自由基，抗脂質過氧化；還具有抗纖維化作用，可保護肝細胞的酶系統，穩定肝細胞膜；能提高高密度脂蛋白膽固醇和降低低密度脂蛋白膽固醇水平，抑制并清除脂肪在肝臟內的蓄積和浸潤，被廣泛用于抗肝纖維化、修復肝細胞損傷、抗脂質過氧化等治療。有藥理學研究表明[20]，水飛薊賓膠囊可明顯緩解由四氯化碳、D-氨基半乳糖和撲熱息痛引起的小鼠肝損傷，使升高的血清ALT和AST水平恢復正常。本研究結果表明，觀察組各臨床癥狀及體征復常率顯著高于對照組（P＜0.05）。觀察組血清TBIL、ALT和AST水平顯著低于對照組（P＜0.05），說明經過恩替卡韋片聯合水飛薊賓膠囊治療，在血清HBV DNA轉陰率顯著下降的同時，患者的肝炎癥狀、體征得到有效改善，血液生化學指標明顯好轉。

TNF-α和TGF-β是機體肝臟炎癥反應的介質，參與肝纖維化的啟動，還可誘導其他炎癥因子如IL-6的產生，這些炎性因子共同促進肝臟的炎癥反應，加速肝臟的病變。本文觀察組治療后血清IL-6、TNF-α和TGF-β水平顯著低于對照組（P＜0.05）。觀察組外周血CD4+細胞和CD4+/CD8+細胞比值顯著高于對照組（P＜0.05），而 CD3+細胞和 CD8+細胞百分比無統計學差異（P＞0.05），提示恩替卡韋片與水飛薊賓膠囊聯合治療可有效改善患者肝組織炎性程度，但對于提高患者免疫力的影響還需進一步的研究證實。

綜上所述，恩替卡韋片與水飛薊賓膠囊聯合治療慢性乙型肝炎患者療效確切，可有效抑制HBV DNA復制，緩解機體炎癥反應，調節患者免疫功能，改善患者肝功能及肝纖維化程度，從而延緩和阻止疾病進展。聯合用藥治療慢性乙型肝炎患者的遠期臨床療效仍需要在進一步擴大樣本和多中心進行相關的臨床試驗以進一步作出評價。

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