術(shù)后輔助治療對(duì)局部進(jìn)展期（pT3N0M0）食管鱗癌遠(yuǎn)期生存影響的回顧性分析

朱多杰 李斌 王成 蔣鵬 楊建寶 宋鐵牛 魏小平 孟于琪

食管癌居全球惡性腫瘤死亡率第6位［1］。中國(guó)是食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家，全球近60%的食管癌發(fā)生在中國(guó)，死亡率居我國(guó)所有惡性腫瘤第4位，嚴(yán)重威脅國(guó)人健康。我國(guó)食管癌的病理學(xué)類型90%以上為食管鱗癌，由于早期癥狀不明顯，多數(shù)患者出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難、胸痛等癥狀就診時(shí)已處于進(jìn)展期。手術(shù)切除是目前局部進(jìn)展期食管癌的主要治療方式［2-3］。侵犯深度超過T3的局部進(jìn)展期食管癌實(shí)際上占據(jù)了食管鱗癌的絕大多數(shù)，此類患者具有以下臨床特點(diǎn)：腫瘤體積大，腔鏡操作困難；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、全身腫瘤負(fù)荷大，徹底清掃困難；手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，由此可能帶來圍術(shù)期不良事件增加；遠(yuǎn)期生存獲益不明顯［4-5］。

已有研究證實(shí)術(shù)后輔助放化療能夠顯著提高淋巴結(jié)陽性（pN+）的食管鱗癌患者的生存率［6-8］。然而對(duì)于術(shù)后病理淋巴結(jié)陰性（pN0）的食管癌患者，尤其是局部進(jìn)展期T3～T4a的患者，術(shù)后輔助治療的作用存在爭(zhēng)議［9-12］。本研究回顧性分析蘭州大學(xué)第二醫(yī)院pT3N0M0的食管鱗癌患者的資料，以探討術(shù)后輔助治療是否使局部進(jìn)展期（pT3N0M0）食管鱗癌患者生存獲益。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析蘭州大學(xué)第二醫(yī)院2010年1月至2014年4月收治的食管鱗癌患者的臨床資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）未接受新輔助放化療；2）腫瘤位于胸段；3）R0切除；4）術(shù)后病理分期為pT3N0M0；5）術(shù)后生存3個(gè)月以上。共計(jì)177例患者納入研究，其中男性149例，女性28例；中位年齡60.5（43～78）歲。79例患者僅接受單純手術(shù)治療（S組），98例患者接受術(shù)后輔助治療（S+Adjuvant組），包括28例患者接受術(shù)后放療（S+RT組），38例患者接受術(shù)后化療（S+CT組），32例患者接受了術(shù)后放化療（S+CRT組）。

1.2 方法

1.2.1 外科手術(shù)治療 所有患者接受三切口食管癌根治術(shù)并清掃胸腹兩野淋巴結(jié)。常規(guī)淋巴結(jié)清掃部位包括：1）胸部：左右喉返神經(jīng)旁、上中下段食管旁、隆突下、下肺靜脈、膈肌旁淋巴結(jié)；2）腹部：賁門左、賁門右、胃小彎、胃左動(dòng)脈旁、腹腔干淋巴結(jié)。

1.2.2 術(shù)后輔助治療 化療方案以DP方案（多西他賽+順鉑）為主，3周為1個(gè)療程，行4療程治療。放療方式主要為三維適形放療（3DCRT），放療劑量41Gy，放療靶區(qū)依照腫瘤位置而定：胸上、中段照射范圍包括雙側(cè)鎖骨上區(qū)及中上縱隔；胸下段照射范圍包括中下縱隔及上腹部。

1.2.3 隨訪 所有患者均完成隨訪，隨訪方式包括門診復(fù)查及電話隨訪。隨訪截止日期為2017年7月。隨訪內(nèi)容包含腫瘤復(fù)發(fā)以及生存情況。總生存期定義為自手術(shù)日至死亡或末次隨訪日期，無瘤生存期定義為自手術(shù)日至腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間或末次隨訪日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用表示，均數(shù)間差異的比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料間差異的比較采用秩和檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)；Ka?plan-Meier法作出生存曲線，曲線的總體差異用Logrank法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

四組患者的年齡比較存在顯著性差異，化療組與放化療組的患者年齡更小（P=0.006）。四組患者在性別、身體質(zhì)量指數(shù)BMI、腫瘤位置、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、腫瘤分化程度、腫瘤長(zhǎng)度、脈管侵犯方面無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 四組患者的基本臨床資料 例

2.2 遠(yuǎn)期生存狀況

所有患者均完成隨訪，中位隨訪時(shí)間為65.4個(gè)月，隨訪期39～89個(gè)月。圖1，2列出了單純手術(shù)組與術(shù)后輔助治療組總生存率和無瘤生存率的比較。結(jié)果顯示，術(shù)后輔助治療組的總生存率和無瘤生存率均高于單純手術(shù)組（P=0.012，P=0.007）。術(shù)后輔助治療組的3年和5年總生存率為81.6%，71.7%；3年和5年無瘤生存率為74.5%，68.5%。圖3列出了4組患者總生存率的組間比較，4組患者總生存率的比較無顯著性差異（P=0.053），但是分組比較的結(jié)果顯示，術(shù)后放療組（S+RT）與術(shù)后放化療組（S+CRT）的總生存率與單純手術(shù)組（S）比較顯著提高（P=0.038，0.031）。4組患者5年總生存率分別為78.6%（S+RT組），65.7%（S+CT組），78.1%（S+CRT組），56.6%（S組）。圖4列出了無瘤生存率的比較。4組患者無瘤生存率的比較存在顯著性差異（P=0.029），分組比較的結(jié)果顯示，術(shù)后放療組（S+RT）的生存率與單純手術(shù)組（S）比較有顯著提高（P=0.011）。4組患者5年無瘤生存率分別為78.6%（S+RT組），59.5%（S+CT組），71.2%（S+CRT組），50.5%（S組）。

圖1 術(shù)后輔助治療組與單純手術(shù)組總生存率的比較

圖2 術(shù)后輔助治療組與單純手術(shù)組無瘤生存率的比較

圖3 四組患者總生存率的比較

圖4 四組患者無瘤生存率的比較

3 討論

食管癌預(yù)后較差，5年總體生存率為15%～25%［13］。單純手術(shù)并不足以提高食管癌患者的預(yù)后，近期有研究表明新輔助放化療對(duì)于食管癌生存率的提高有顯著作用，尤其對(duì)于局部進(jìn)展期食管癌。經(jīng)典的CROSS研究證實(shí)無論對(duì)于食管鱗癌還是腺癌，新輔助化療能夠顯著提高患者的總生存率［14］。最近一項(xiàng)來自歐洲的多中心回顧性研究納入了382例臨床分期T3N0M0的食管癌患者，接受新輔助治療的患者中位總生存率（P=0.007）與無瘤生存率（P=0.040）均高于單純手術(shù)患者［15］。然而術(shù)后輔助治療對(duì)于食管癌的作用卻存在爭(zhēng)議。

NCCN指南推薦食管鱗癌患者接受完整腫瘤切除后無論浸潤(rùn)深度或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否均無需再接受輔助治療［16］。但是無論是前瞻性研究還是回顧性分析都證實(shí)了術(shù)后輔助治療對(duì)于食管鱗癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存的作用。日本JCOG9204隨機(jī)對(duì)照研究納入了242例食管鱗癌患者，122例患者僅接受單純手術(shù)，120例患者接受了術(shù)后輔助化療。術(shù)后總生存率兩組無顯著性差異，然而對(duì)于5年無瘤生存率術(shù)后輔助化療組高于單純手術(shù)組（55%vs.45%，P=0.037）［17］。Li等［18］回顧性分析了408例食管鱗癌患者并且將患者分為3組（單純手術(shù)，手術(shù)+化療，手術(shù)+放化療），結(jié)果顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN+）的患者，術(shù)后輔助治療可提高總生存率和無瘤生存率。局部進(jìn)展期且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pT3N0M0食管鱗癌患者是否能夠從輔助治療獲益一直存在爭(zhēng)議。

本研究回顧性分析了177例pT3N0M0食管鱗癌患者術(shù)后輔助治療的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果顯示與單純手術(shù)比較，術(shù)后輔助放療可以顯著提高患者的總生存率與無瘤生存率。這與Yang等［11］的回顧性研究結(jié)論相一致，此研究納入了95例接受術(shù)后輔助放療和583例單純手術(shù)的pT3N0M0食管鱗癌患者。結(jié)果顯示放療組5年總生存率和無瘤生存率均高于單純手術(shù)組，且經(jīng)過傾向性匹配后，結(jié)果與未匹配前一致。然而Wong等［6］納入了4 893例局部進(jìn)展期pT3-4Nx-0M0和pT1-4N1-3M0食管癌患者的資料，結(jié)果顯示完整切除的pT3-4Nx-0M0患者并不能從術(shù)后輔助放療獲益。但是此研究并未對(duì)食管癌不同病理類型進(jìn)行分層比較。

本研究中術(shù)后輔助放療對(duì)于pT3N0M0食管鱗癌患者生存存在顯著的影響。可能的原因?yàn)楸狙芯恐蟹暖熃M淋巴結(jié)清掃數(shù)量更多（13.3±4.3）枚vs.（11.6±4.8）枚。更徹底的淋巴結(jié)清掃以及術(shù)后輔助放療對(duì)于瘤床和區(qū)域淋巴結(jié)的照射能夠有效控制區(qū)域復(fù)發(fā)。另一可能的原因是本研究中術(shù)后放療組腫瘤位于上段以及腫瘤侵犯脈管的比例較低。而有研究證實(shí)腫瘤位置以及脈管侵犯是食管癌術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19-20］。本研究中放療組4例復(fù)發(fā)的患者未出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)，均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這證實(shí)了放療組局部區(qū)域控制作用更顯著。

作為回顧性研究，本研究存在一定的局限性，樣本例數(shù)較少，尤其在將輔助治療患者分層比較時(shí)。樣本的選擇存在一定偏倚，仍需要繼續(xù)隨訪并且補(bǔ)充數(shù)據(jù)。未來需要大樣本多中心前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究以檢驗(yàn)。

綜上所述，pT3N0M0食管鱗癌患者可以從術(shù)后輔助放療和放化療中獲益，尤其放療可以達(dá)到局部區(qū)域控制的顯著效果。

[1]Bray.F,Jemal.A,Grey.N,et al.Global cancer transitions according to the Human Development Index(2008‐2030):a population‐based study[J].Lancet Oncol,2012,13:790‐801.

[2]Ye B,Zhong CX,Yang Y,et al.Lymph node dissection in esophageal carcinoma:Minimally invasive esophagectomy versus open surgery[J].World J Gastroenterol,2016,22:4750‐4756.

[3]Luketich JD,Pennathur A,Awais O,et al.Outcomes after minimally invasive esophagectomy:review of over 1000 patients[J].Ann Surg,2012,256:95‐103.

[4]Dolan JP,Kaur T,Diggs BS,et al.Impact of comorbidity on out‐comes and overall survival after open and minimally invasive esophagectomy for locally advanced esophageal cancer[J].Surgical endoscopy,2013,27(11):4094‐4103.

[5]Singh.RK,Pham.TH,Diggs.BS,et al.Minimally Invasive Esophagec‐tomy Provides Equivalent Oncologic Outcomes to Open Esophagec‐tomy for Locally Advanced(Stage II or III)Esophageal Carcinoma[J].Arch Surg,2011,146(6):711‐714.

[6]Wong AT,Shao M,Rineer J,et al.The Impact of Adjuvant Postoper‐ative Radiation Therapy and Chemotherapy on Survival After Esophagectomy for Esophageal Carcinoma[J].ANN SURG,2017,265(6):1146‐1151.

[7]Xu Y,Liu J,Du X,et al.Prognostic impact of postoperative radiation in patients undergoing radical esophagectomy for pathologic lymph node positive esophageal cancer[J].RADIAT ONCOL,2013,8:116.

[8]Schreiber D,Rineer J,Vongtama D,et al.Impact of Postoperative Radiation after Esophagectomy for Esophageal Cancer[J].J Thorac Oncol,2010,5(2):244‐250.

[9]Xiao ZF,Yang ZY,Liang J,et al.Value of Radiotherapy After Radical Surgery for Esophageal Carcinoma:A Report of 495 Patients[J].Ann Thorac Surg,2003,75(2):331‐316.

[10]Pasquali S,Yim G,Vohra RS,et al.Survival After Neoadjuvant and Adjuvant Treatments Compared to Surgery Alone for Resectable Esophageal Carcinoma[J].Ann Surg,2017,265(3):481‐491.

[11]Yang J,Zhang W,Xiao Z,et al.The Impact of Postoperative Confor‐mal Radiotherapy after Radical Surgery on Survival and Recurrence in Pathologic T3N0M0 Esophageal Carcinoma:A Propensity Score‐Matched Analysis[J].J Thorac Oncol,2017,12(7):1143‐1151.

[13]Pennathur A,Gibson MK,Jobe BA,et al.Oesophageal carcinoma[J].Lancet,2013,381(9864):400‐412.

[14]Shapiro J,van Lanschot JJ,Hulshof MC,et al.Neoadjuvant chemora‐diotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(CROSS):long‐term results of a randomised con‐trolled trial[J].LANCET ONCOL,2015,16(9):1090‐1098.

[15]Mantziari S,Gronnier C,Renaud F,et al.Survival Benefit of Neoadju‐vant Treatment in Clinical T3N0M0 Esophageal Cancer[J].Ann Surg,2017,266(5):805‐813.

[16]Jaffer A.Ajani,Thomas A.D Amico,Khaldoun Almhanna,et al.Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers,Version 1,2015[J].J Natl Compr Canc Netw,2015,13(2):194‐227.

[17]Ando N,Iizuka T,Ide H,et al.Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus:a Japan Clinical Oncology Group Study‐‐JCOG9204[J].J Clin Oncol,2003,15;21(24):4592‐4596.

[18]Li L,Zhao L,Lin B,et al.Adjuvant Therapeutic Modalities Following Three‐field Lymph Node Dissection for Stage II/III Esophageal Squa‐mous Cell Carcinoma[J].J Cancer,2017,5;8(11):2051‐2059.

[19]王玉祥,王麗麗,楊瓊,等.pT3N0M0期胸段食管鱗癌根治術(shù)后的預(yù)后因素[J].腫瘤防治研究,2016,43(6):483‐488.

[20]Gertler R,Stein HJ,Schuster T,et al.Prevalence and topography of lymph node metastases in early esophageal and gastric cancer[J].Ann Surg,2014,259(1):96‐101.