社區(qū)流行病學研究是探索惡性腫瘤病因和評估預防控制效果的關(guān)鍵

專家介紹：曹廣文，第二軍醫(yī)大學流行病學教研室主任、教授、博導。國家973計劃（腫瘤學）首席科學家，國家杰青，軍隊重大項目首席科學家，新世紀百千萬人才工程國家級人選，上海領(lǐng)軍人才，享受政府特殊津貼。兼任上海市預防醫(yī)學會副會長，中國災(zāi)難救援協(xié)會水系災(zāi)難分會副會長，中國抗癌協(xié)會腫瘤流行病學專委會副主委、腫瘤整合醫(yī)學專委會副主委，腫瘤病因?qū)W專委會、腫瘤轉(zhuǎn)移專委會常委，Hepatoma Research雜志主編，《上海預防醫(yī)學》雜志副主編，Gastric Cancer雜志編委等。承擔國家973計劃，自然科學基金委國家重大研究計劃重點項目、集成項目、國家杰出青年基金、重點國際合作項目等以及國家重大專項等科研任務(wù)。以通信作者在J Clin Oncol雜志等發(fā)表SCI論文130余篇。在國際上首創(chuàng)“癌癥進化發(fā)育學”理論體系。主編專著6部，以第一完成人獲得上海市醫(yī)學科技一等獎、軍隊科技進步一等獎、中華醫(yī)學獎二等獎等學術(shù)獎勵12項，獲專利授權(quán)11項。

摘要：隨著人口老齡化程度的加深，心腦血管疾病和惡性腫瘤已經(jīng)是我國人口主要死亡原因。惡性腫瘤是人群平均壽命之前，尤其是工作人群（≤60歲）的主要死亡原因。從人群疾病控制角度來看，惡性腫瘤分三大類。第一類是高度惡性腫瘤，如胰腺癌、肝癌、消化道印戒細胞癌和小細胞肺癌等。這類惡性腫瘤進展快、治療效果差，對這類種類防制的重點是對高危人群進行病因預防，即一級預防，以降低人群發(fā)病率；第二類是中等惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等，這類腫瘤進展較慢，對治療反應(yīng)較好，而且均有明顯的癌前病變，通過對癌前病變的治療如手術(shù)切除可以降低癌癥發(fā)病率，這類腫瘤適合早期篩查、早期診斷和早期治療，即二級預防，以降低人群死亡率；第三類是低度惡性（惰性）腫瘤，如前列腺癌、甲狀腺癌等，這類腫瘤基本上對人群期望壽命不造成損害，積極治療也難以提升患者的有效生存，對這類腫瘤防制的重點是治療轉(zhuǎn)移，即三級預防。對惡性腫瘤不加以分類地進行過度診斷和過度治療不但對患者造成精神損傷和經(jīng)濟負擔，而且對有效生存無益，浪費醫(yī)療資源。闡明惡性腫瘤病因，評估惡性腫瘤的流行狀況、疾病負擔、預防效果甚至各種臨床治療方案的效果均依賴于以社區(qū)為主的腫瘤流行病學研究。

關(guān)鍵詞：社區(qū)；惡性腫瘤新分類；預防控制；過度治療

中圖分類號：R137.1 文獻標志碼：A DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18666

醫(yī)療衛(wèi)生工作的主要目的是輔助患者延長有效生命。所謂“有效生命”是指有質(zhì)量、有功能的生存狀態(tài)。在醫(yī)療資源相對缺乏的當今社會，何種傷病是醫(yī)療衛(wèi)生投入的重點呢？一般認為，衛(wèi)生投入的重點是人口死亡的主要原因，這種觀點的產(chǎn)生基于“人不能因病而死”的假設(shè)。筆者認為，那些能夠使人死于人群平均壽命之前的疾病才應(yīng)該是公共衛(wèi)生資源投入的重點。因為人的生命是有限的，過度醫(yī)療行為既不科學，也無法達到目的，也是對有限醫(yī)療資源的浪費[1]。那么什么是能夠使人死于平均壽命之前的疾病呢？不同時期，影響人群期望壽命的疾病種類有所不同。目前中國人平均壽命已經(jīng)超過75歲。癌癥發(fā)病率和死亡率從30歲開始逐漸增加，到60～74歲達到峰值，然后逐漸下降[2]。上海市戶籍人群期望壽命男性為80歲，女性為84歲（2015年統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。因此，惡性腫瘤必然是在人群平均壽命之前的主要死因。由于對癌癥認識不足，尤其是涉及癌癥相關(guān)知識的健康教育普及程度較低，社會上甚至醫(yī)療專業(yè)人員“恐癌”心態(tài)嚴重，認為得癌癥就離死不遠了，傾其所有也要找最好的醫(yī)院進行治療。事實上，隨著社會老齡化日趨嚴重，癌癥已經(jīng)是伴隨人類生存的一種常見慢性病，對待這類慢性病的正確態(tài)度應(yīng)該是泰然處之，尤其是醫(yī)務(wù)人員更應(yīng)該如此。這類惡性疾病學名為惡性腫瘤，起源于人類上皮組織的惡性腫瘤被稱為癌癥。惡性腫瘤絕大多數(shù)是癌癥，少部分惡性腫瘤起源于中胚層組織，被稱為肉瘤等。惡性腫瘤有多種多樣，其病因及其預防控制策略和具體處理措施各不相同。

1 根據(jù)人群疾病控制需要，可以將惡性腫瘤分三大類

1.1 第一類是高度惡性腫瘤

這類惡性腫瘤進展快，常規(guī)治療甚至最近發(fā)展起來的靶向治療的效果均較差，根治術(shù)后5年生存率在30%及以下，人群發(fā)病率和死亡率接近1∶1。這類腫瘤有胰腺癌、肝癌（肝細胞癌和膽道系統(tǒng)癌癥）、消化道印戒細胞癌、小細胞肺癌等。長期流行病學研究證實這類癌癥具有可以控制的危險因素，包括遺傳因素和環(huán)境因素及其交互作用，如對中國人而言乙肝病毒感染就是肝癌的主要危險因素[3]，吸煙、喝酒、肥胖、過度攝入紅肉以及缺乏運動就是胰腺癌的主要危險因素[4]，由危險因素暴露可以確定癌癥發(fā)生的高危人群。對這類惡性腫瘤的防制重點是對高危人群進行病因預防，即一級預防，以降低人群發(fā)病率。

1.2 第二類是中等惡性腫瘤

這類惡性腫瘤進展相對較慢，而且對常規(guī)治療以及新療法如靶向治療的效果均較好，術(shù)后治療5年存活率30%以上，其中部分術(shù)后5年生存率高達80%。這類腫瘤有結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、胃腺癌等。這類癌癥有明顯的癌前病變，通過對癌前病變的治療（如手術(shù)切除）可以降低癌癥的發(fā)病率，而且早期癌癥接受治療的效果顯著優(yōu)于晚期癌癥。這類腫瘤適合早期篩查、早期診斷和早期治療，即二級預防，以降低人群死亡率。

1.3 第三類是低度惡性腫瘤（或惰性腫瘤）

這類惡性腫瘤進展緩慢，多數(shù)中途生長停滯，很少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，基本上不對人群期望壽命造成損害，可以與人類長期共生。對這類惡性腫瘤即使積極治療對提升患者有效生存也影響不大。這類惡性腫瘤有前列腺癌、甲狀腺癌等。對這類腫瘤防制的重點是治療轉(zhuǎn)移，即三級預防。

2 惡性腫瘤的過度診斷和過度治療

從人群角度評價任何一種醫(yī)療衛(wèi)生行為對惡性腫瘤患者有效生存的影響時，必須考慮到“投入/產(chǎn)出比”，也就是說應(yīng)用各種社會資源開展的篩查、診斷和治療是否能夠達到使患者有效生存獲益之目的，而非多發(fā)現(xiàn)了多少早期癌癥。這些需要建立以社區(qū)為主的，長期隨訪的大規(guī)模流行病學前瞻性隊列來實現(xiàn)評估其“投入/產(chǎn)出比”。對第一類惡性腫瘤來說，早期診斷的意義并沒有第二類惡性腫瘤大，因為第一類腫瘤進展太快，很難篩查到早期腫瘤，即使增加投入也難以使患者生存獲益。而第二類腫瘤適合做早期篩查，美國對高危人群進行結(jié)直腸癌篩查，腸鏡檢查普及率提高，對癌前病變進行及時處理，導致美國全國結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著下降。但是，對第三類癌癥來說，常見的是過度診斷和由其導致的過度治療[3]。前列腺癌是惰性生長型惡性腫瘤，表現(xiàn)為緩慢生長或并不生長，罕見轉(zhuǎn)移，對人的身體不構(gòu)成危害，可安靜地陪伴宿主度過一生。在尸檢研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀侵襲性前列腺癌在50多歲的男性占40%～55%，70多歲的男性占60%～64%[3-4]。依照鏡下病理檢查分析的常識，此數(shù)據(jù)很可能被低估。最近，美國泌尿外科科學家對早期前列腺癌“根治性手術(shù)治療”對患者生存影響進行了系列的長期研究，以不經(jīng)過任何治療的“觀察組”為參照，經(jīng)歷20年流行病學隨訪結(jié)果證實“根治性手術(shù)治療”并沒有使前列腺癌患者生存獲益。前列腺癌的過度診斷帶來的過度治療不但沒能給患者帶來生存獲益，而且使患者增加了手術(shù)并發(fā)癥的痛苦（如短期排尿障礙、影響性功能等）和蒙受不小的經(jīng)濟損失[5]。國際頂尖科學家追求客觀真理而自我否定的科學精神非常值得推崇。甲狀腺癌患者也存在類似的情況，常規(guī)的外科治療常見的副作用是喉返神經(jīng)損傷、甲減和“景觀”皮膚瘢痕。普通人群經(jīng)組織學證實的甲狀腺乳頭狀癌的檢出率可以高達36%～100%[3]。過去的30年中，因超聲引入甲狀腺癌篩查體系，使甲狀腺癌“發(fā)病率”在世界范圍內(nèi)均呈大幅增高，導致甲狀腺癌手術(shù)大幅度增加患者接受甲狀腺切除手術(shù)率大幅度增加，結(jié)果是增加患者外科切除副作用的痛苦，醫(yī)療機構(gòu)掙了錢。但是，甲狀腺癌死亡率在過去幾十年沒有明顯變化[2]。很顯然，甲狀腺癌死亡率保持恒定的原因并非得益于治療，而是這類癌癥本身侵襲性差、死亡率就很低，沒有接受治療者死亡率也很低，手術(shù)治療沒有使患者生存獲益。

造成過度診斷和由其導致的過度治療的原因有以下幾個方面：① 流行病學在臨床醫(yī)學研究中的缺位，惡性腫瘤臨床診治指南相對落后。臨床醫(yī)生的醫(yī)療行為依賴診治指南，我國的臨床指南多半是參照國外指南而制定，加上了“中國”二字而已。這些國外指南制定也非常缺乏前瞻性流行病學大型隊列研究證據(jù)，而是以臨床經(jīng)驗為主。② 利益驅(qū)使。目前的診斷試劑和治療用消耗品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)直接到醫(yī)院推銷產(chǎn)品，醫(yī)院成了醫(yī)療產(chǎn)業(yè)鏈的“收獲”環(huán)節(jié)，直接導致過度診斷和過度治療泛濫。此外，醫(yī)生熱衷于手術(shù)也是過度治療的原因之一；③ 醫(yī)患雙方對癌癥這一疾病的了解不深，“恐癌”情緒擴散，積極推動了過度診斷和過度治療在各級醫(yī)院中泛濫。造成了有限醫(yī)療資源浪費和患者精神/身體痛苦的“雙輸”局面。

一般認為癌癥早期診斷、早期治療效果顯著優(yōu)于晚期癌癥的治療，主要依據(jù)是早期治療后患者3年或5年生存率顯著高于晚期治療。但是有兩個問題可能被忽略了，第一個問題是早期癌癥需要多久才能發(fā)展成臨床癥狀和體征明顯的晚期癌癥？例如，早期胃癌手術(shù)切除后5年生存率為60%，晚期胃癌術(shù)后5年生存率為40%，如果早期胃癌發(fā)展成為晚期胃癌需要5年，那么不難算出還是對晚期胃癌進行手術(shù)治療更能使患者生存獲益。另一個問題是有多少比例的早期癌癥能夠發(fā)展成晚期癌癥？如果只有部分早期癌癥才有機會發(fā)展成晚期癌癥，那么外科治療早期癌癥對患者生存獲益的效果就會被明顯地高估了。評價早期診斷和早期治療對癌癥生存的關(guān)系沒有其他辦法，只有以社區(qū)為基礎(chǔ)的流行病學前瞻性隊列研究來予以確定。

3 以社區(qū)為基礎(chǔ)的癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計的重要意義

目前，癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計有不同國家和種族的橫斷面研究，也有同一人群隨著時間變化規(guī)律研究。其中最常見的是以國家為單位的研究和國際合作研究。國際合作研究結(jié)果是基于各個成員國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，[JP2]而各成員國統(tǒng)計數(shù)據(jù)也多來自固定疾病監(jiān)測點的生命統(tǒng)計數(shù)據(jù)。事實上，以社區(qū)為基礎(chǔ)的癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計是國家，乃至國際組織生命統(tǒng)計數(shù)據(jù)的重要補充。癌癥發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計的重要意義主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

3.1 提出腫瘤病因假設(shè)

不同民族具有不同生活習慣和其他環(huán)境暴露，不同種族有不同的遺傳背景。各種癌癥在不同民族、不同種族人群中發(fā)病率的差異能夠提出促進癌癥發(fā)生的遺傳因素、環(huán)境危險因素和保護因素。同一民族不同時期癌癥發(fā)病率和死亡率的變化趨勢，可以結(jié)合不同時期社會經(jīng)濟狀況、環(huán)境暴露對不同種類癌癥的發(fā)生進行病因推斷，對于那些已經(jīng)明確可以通過公共衛(wèi)生干預的危險因素對癌癥預防來說非常重要[6-9]。針對不同地區(qū)癌癥發(fā)病率、死亡率的比較對發(fā)現(xiàn)和確定癌癥病因則更加重要[10]。通過對流行病學縱向大數(shù)據(jù)的解讀，結(jié)合當時社會經(jīng)濟狀況、大氣和水污染變化情況，能夠合理提出病因假設(shè)。

3.2 確定惡性腫瘤的惡性程度、對治療的反應(yīng)和疾病負擔[5]

腫瘤發(fā)病率和死亡率接近1∶1，說明腫瘤惡性程度較高，對一般治療反應(yīng)較差，也就是說臨床治療并沒有顯著提升患者的生存率；發(fā)病率顯著高于死亡率說明惡性腫瘤生存期較長，對治療反應(yīng)較好[10-15]。長時間的人群腫瘤死亡率變化趨勢研究也能反映出惡性腫瘤疾病負擔[16-17]。就我國腫瘤生命統(tǒng)計而言，癌癥發(fā)病率的準確性取決于不同時期腫瘤診斷水平的差異；而癌癥死亡是通過戶籍人群死亡登記而來，癌癥死亡率往往更加可信。根據(jù)疾病負擔變化可以實現(xiàn)對未來癌癥造成疾病負擔狀況的預測[18]，對可以預測的未來十幾年內(nèi)合理策劃和分配衛(wèi)生資源和社會資源具有重要參考價值。

4 開展以社區(qū)為基礎(chǔ)的腫瘤前瞻性流行病學研究的重要意義

社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列研究的基本思路是兩部分組成：基線調(diào)查和隨訪。基線調(diào)查包括應(yīng)用調(diào)查表收集人口學特征、疾病相關(guān)暴露、疾病狀況、接受治療情況和家族發(fā)病信息等，建立數(shù)據(jù)庫，然后通過綜合體格檢查收集和保存生物樣本如血液（可以將血漿或血清與白細胞分開保存）、尿液、糞便、手術(shù)切除樣本（癌組織和癌旁組織），建立長期樣本庫。隨訪部分可以是年度（或每年2～3次）體格檢查，收集發(fā)病、復發(fā)和死亡信息以作為終點事件。以社區(qū)為基礎(chǔ)的縱向流行病學研究，尤其是隊列研究在確定疾病病因、確定某種療法對各種癌癥的療效和副作用、評價干預措施和效果如疾病篩查等方面的作用是無可替代的。

4.1 前瞻性流行病學研究在腫瘤篩查中的意義

應(yīng)用描述性流行病學以及病例-對照研究等初步分析性流行病學方法確定高危人群，然后在高危人群中進行癌癥早期篩查是目前常用的癌癥篩查方法。筆者認為只有第二類癌癥適合社區(qū)篩查，因為對這類癌癥進行社區(qū)篩查的成本效益明顯，結(jié)直腸癌就是一個典型例證[19]。希望能夠借癌癥篩查的政府投入，建立長期隨訪隊列，用以確定這種癌癥篩查是否顯著延長被篩查人群的有效生存、提高生存質(zhì)量。同時，在社區(qū)人群開展的隊列研究可以對其他慢性病的病因研究和干預效果研究提供條件。

4.2 在高危人群中確定極高危人群，有利于特異性預防

對于第一類癌癥如肝癌而言，積極預防是降低疾病負擔的根本。事實上在我國臺灣省開展的針對乙肝病毒疫苗接種已經(jīng)大大降低了人群肝癌發(fā)病率。目前我國大陸地區(qū)在肝癌高發(fā)區(qū)建立了乙肝病毒感染者研究隊列[20-21]。目前中國人群乙肝病毒感染者約有一億人（大陸9400萬，臺灣200萬，旅居海外華人估計400萬）。這類人群中男性32%，女性9%將死于原發(fā)性肝癌。如何在肝癌發(fā)生前確定哪些感染者是極高危人群并開展早期抗病毒預防有望在成本效益合理的范圍內(nèi)預防癌癥的發(fā)生。目前我們應(yīng)用乙肝感染者長征隊列發(fā)現(xiàn)病毒基因型對應(yīng)的病毒變異能夠確定何種感染者更加容易發(fā)生肝癌[22]。類似的研究需要在其他一類癌癥中廣泛開展和系統(tǒng)評估預測效能，積極開展癌癥特異性預防，建立極度惡性的惡性腫瘤特異性預防指南。

4.3 評價臨床治療的效果，制定符合中國患者實際情況的臨床指南

醫(yī)療服務(wù)的最終目的是幫助患者恢復健康，直接考評指標是有質(zhì)量、有功能地延長生存時間。如果把病灶切除了患者活得很吃力、很痛苦，甚至有效生命沒有得到延長，這種治療還是不要為好。評價臨床治療有效性的主要指標應(yīng)該來自社區(qū)縱向流行病學研究，即隨訪研究。需要根據(jù)隨訪結(jié)果確定治療與否、何種具體的治療措施和方法對患者有效生存有益[11-13]，形成符合中國患者實際情況的惡性腫瘤臨床診治指南。這點，我國醫(yī)學工作者做得遠遠不夠，基本上是照抄照搬美國的東西，而且以誰照抄照搬得“更地道”為榮[4]。這種狀況必須得到改變。若實現(xiàn)這樣的改變，必須加強預防醫(yī)學和臨床醫(yī)學的密切聯(lián)系，強化個體醫(yī)學與群體醫(yī)學、醫(yī)院和社區(qū)的緊密聯(lián)系。個體醫(yī)學需要接受群體醫(yī)學的評估，而群體醫(yī)學必須為個體醫(yī)學指明方向。

參考文獻

[1]曹廣文.以社區(qū)為基礎(chǔ)的群體醫(yī)學在惡性腫瘤預防和控制中的重要意義[J].第二軍醫(yī)大學學報，2014，35（1）：1-7.

[2]曹廣文.惡性腫瘤的流行現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢[M]//曹廣文.癌癥進化發(fā)育學.上海：第二軍醫(yī)大學出版社，2017：3-27.

[3]高標，陸小新.腫瘤過度診斷的現(xiàn)狀、原因及對策[J].醫(yī)學與哲學，2017，38（6B）：1-6.

[4]曹廣文.我國惡性腫瘤防治研究和實踐需要技術(shù)、管理和觀念的創(chuàng)新[J].中華流行病學雜志，2017，38（1）：3-12.

[5]WILT T J，JONES K M，BARRY M J，et al.Follow-up of prostatectomy versus observation for early prostate cancer[J].N Engl J Med，2017，377（2）：132-142.

[6]王巧燕，張一英，向芳，等.上海市嘉定區(qū)2008—2012年惡性腫瘤發(fā)病狀況分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：89-92.

[7]張紅健，朱琳，王碩，等.江蘇省啟東市1993—2012年胃癌發(fā)病情況分析[J].上海預防醫(yī)學，2017，29（1）：31-34.

[8]陳松，劉巖，王碩，等.江蘇省啟東市1993—2012年結(jié)直腸癌發(fā)病情況分析[J].上海預防醫(yī)學，2017，29（1）：35-38，43.

[9]郁冬梅，馬龍騰，王碩，等.江蘇省啟東市1993—2012年肺癌發(fā)病情況分析[J].上海預防醫(yī)學，2017，29（1）：39-43.

[10]韓雪，傅忠星，杜琰，等.上海市楊浦區(qū)與江蘇省啟東市2002—2012年人群的肝癌發(fā)病和生存情況比較[J].上海預防醫(yī)學，2015，27（7）：381-386，391.

[11]韓雪，黃辰曦，趙佳，等.上海市楊浦區(qū)2002—2012年戶籍人口結(jié)直腸癌發(fā)病和生存分析[J].中華流行病學雜志，2014，35（3）：289-294.

[12]韓雪，喬鵬，謝夢，等.2002—2010年上海市楊浦區(qū)居民肺癌發(fā)病與死亡分析[J].中華腫瘤雜志，2012，34（9）：712-717.

[13]韓雪，黃辰曦，張宏偉，等.2002—2010年上海市楊浦區(qū)居民原發(fā)性肝癌發(fā)病及生存情況[J].中華預防醫(yī)學雜志，2012，46（2）：119-124.

[14]高淑娜，傅忠星，王燁菁，等.上海市原盧灣區(qū)2004—2011年鼻咽癌的發(fā)病和死亡狀況分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：101-105.

[15]高淑娜，傅忠星，周建軍，等.上海市原盧灣區(qū)社區(qū)2004—2011年腎細胞癌的發(fā)病和死亡狀況分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：106-110.

[16]朱琳，王靈，丁一波，等.1974—2015年上海市楊浦區(qū)宮頸癌死亡趨勢分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：97-100，105.

[17]朱琳，韓雪，王靈，等.1974—2015年上海市楊浦區(qū)乳腺癌死亡趨勢分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：93-96，105.

[18]LI M，WANG S，HAN X，et al.Cancer mortality trends in an industrial district of Shanghai，China， from 1974 to 2014，and projections to 2029[J].Oncotarget， 2017， 8（54）： 92470-92482.

[19]李娟萍，李小攀，鄭晶泉，等.2013—2016年上海市浦東新區(qū)某社區(qū)大腸癌篩查結(jié)果分析[J].上海預防醫(yī)學，2018，30（2）：111-114，125.

[20]梁楓，沙春霞，樊春筍，等.啟東慢性乙型肝炎臨床隊列：建立及基線特征[J].中華流行病學雜志，2017，38（11）：1569-1573.

[21]CHEN T Y，QIAN G S，F(xiàn)AN C S，et al.Qidong hepatitis B virus infection cohort：a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer[J].Hepatoma Res，2018，4：4.

[22][JP2]浦蕊，丁一波，侯曉玫，等.乙型肝炎病毒感染者中病毒基因型與對應(yīng)的病毒變異對肝癌發(fā)生的影響：隊列研究[J].上海預防醫(yī)學，2015，27（7）：374-380，391.

（收稿日期：2018-01-31）