原發(fā)性肝臟血管肉瘤患者生存影響因素分析：基于SEER數(shù)據(jù)研究

馮政凱 吳陽(yáng)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州 450052

血管肉瘤是血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉、脂肪等間葉組織起源的具有高度惡性和侵襲性的惡性腫瘤。原發(fā)性肝臟血管肉瘤(Primaryhepaticangiosarcoma，PHA)約占所有血管肉瘤的5%，占所有肝臟原發(fā)惡性腫瘤的2%[1]。由于其低發(fā)病率、高度惡性和較快的病情進(jìn)展，現(xiàn)有研究多為單中心或多中心回顧性少量有限的病例報(bào)道性研究，尚無(wú)PHA臨床特征、治療方法，以及影響生存相關(guān)因素的研究。監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果(TheSurveillance,EpidemiologyandEndResults，SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)于1973年成立，目前該數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋了美國(guó)17個(gè)地理區(qū)域，納入了美國(guó)28%人口的癌癥統(tǒng)計(jì)登記[2]。SEER定期收集有關(guān)患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤形態(tài)和診斷階段、癌癥治療的初始過(guò)程，以及生命狀態(tài)信息隨訪的數(shù)據(jù)，在過(guò)去的20年內(nèi)，SEER登記被廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)的研究[3]。截至目前，我們未發(fā)現(xiàn)利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)PHA進(jìn)行的流行病學(xué)研究。因此，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本病例、時(shí)間跨度，以及數(shù)據(jù)公開(kāi)等優(yōu)勢(shì)，納入了1975—2016年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)登記的PHA病例(是迄今最大樣本量的PHA研究)，以分析影響PHA生存的影響因素。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)資料提取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)1975—2016年登記的所有PHA患者，腫瘤學(xué)疾病的國(guó)際分類，第三版組織學(xué)編碼9120(angiosarcoma，血管肉瘤)，結(jié)合位點(diǎn)編碼C22.0(liver，肝臟)來(lái)確定PHA患者。提取變量：性別、年齡、種族、SEER分期、手術(shù)治療、放射治療、化療、生存時(shí)間、生存狀態(tài)等。根據(jù)SEER分期對(duì)腫瘤進(jìn)展程度進(jìn)行分類：Localized(局限，腫瘤局限于肝臟)，Regional(局部進(jìn)展，腫瘤直接擴(kuò)展或局限于區(qū)域淋巴結(jié))和Distant(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。2003年之前，外科手術(shù)治療編碼：移植(70)，手術(shù)切除(20～32)，局部消融(10)。2004年起移植被編碼為(61)，手術(shù)切除編碼為(20～60)，腫瘤局部灼燒為(10～17)。

1.2數(shù)據(jù)方法連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(IQR，四分位數(shù)) 表示；分類變量以數(shù)字和百分比(%)表示。計(jì)算生存率及生存曲線繪制采用壽命表法和Kaplan-Meier方法繪制。COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行單因素和多因素分析，將單變量因素P<0.05的納入多變量分析，雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS26.0軟件(IBMSPSS26.0，Armonk,NY,USA)實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1臨床資料本研究共計(jì)納入1975—2016年登記的有完整治療及隨訪資料的PHA患者301例,見(jiàn)表1。

表1 PHA患者臨床特征

2.2PHA患者的生存特征本研究中PHA患者的整體1a、3a生存率分別為13.0%(95%CI9.0%～16.9%)和6.0%(95%CI4.0%～7.9%)，中位生存時(shí)間為1.7個(gè)月。手術(shù)治療組中位生存時(shí)間為6.0(IQR,2.0～25.0)個(gè)月，與未手術(shù)治療組差異顯著(P<0.001)。化療組的中位生存時(shí)間為5.0(IQR,2.0～13.0)個(gè)月，與未化療(或未知)組的差異顯著(P<0.001)。放射治療組的中位生存時(shí)間為4.0(IQR,1.0～12.0)個(gè)月，與未放射治療(或未知)組無(wú)顯著差異(P=0.069)。

2.3影響PHA患者整體生存的COX單因素和多因素分析對(duì)各變量進(jìn)行COX單因素分析，結(jié)果顯示：性別、年齡、腫瘤SEER分期、手術(shù)治療、化療等因素是影響PHA患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。將以上因素納入COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、腫瘤SEER分期、手術(shù)治療、化療等是影響PHA患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。年齡≥60歲患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是年齡<60歲患者的1.842(95%1.429～2.374，P<0.001)倍。未手術(shù)治療或未治療患者較手術(shù)治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.895(95%CI 1.348～2.653, P<0.001)倍。未化療較化療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.153(95%1.650～2.809，P<0.001)。年齡<60歲、早期的SEER腫瘤分期、手術(shù)和化療等是PHA患者生存的保護(hù)因素。

表2 影響PHA患者生存的COX單因素分析

表3 影響PHA生存的COX多因素分析

3 討論

PHA是一種罕見(jiàn)的高度惡性的血管源性肝臟原發(fā)惡性腫瘤。發(fā)病原因尚不明確，可能與氯乙烯、砷、二氧化釷、鐳、殺蟲(chóng)劑、放療和輻射等接觸史和暴露史有關(guān)[4-5]。PHA患者缺乏特異性臨床癥狀，常表現(xiàn)為腹痛、腹脹、乏力和體質(zhì)量減輕[5-6]。亦有報(bào)道顯示破裂出血、異常凝血和急性肝功能衰竭等可為首發(fā)癥狀[7-8]。有研究建議DIC合并肝血管性腫瘤影像學(xué)征象時(shí)，應(yīng)高度懷疑PHA[9-11]。

既往研究顯示，PHA的中位生存時(shí)間為1～8個(gè)月[10-11]，本研究為1.7個(gè)月，與Ryan[10]等的研究結(jié)果相近。可能原因是本研究納入大量未治療或姑息性治療的病例，亦可能是現(xiàn)有諸多研究納入的病例較多為手術(shù)治療和效果較好的患者[12-13]。目前肝移植[14-15]、手術(shù)切除[16]、腫瘤消融、TACE(肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))[17-18]、化療[19]、放射治療、分子靶向治療[20-21]等，均有用于PHA治療的報(bào)道。一些研究表明，手術(shù)切除仍是首選治療方法，術(shù)后患者獲得了較為理想的預(yù)后生存效果[6,12,21]。本研究中手術(shù)治療患者的中位生存時(shí)間為6.0個(gè)月，優(yōu)于放療和化療組。肝移植作為早期肝癌的最佳治療方法，在PHA的治療中常因早期復(fù)發(fā)和較快的病程進(jìn)展已不被推薦[14,22]。歐洲肝移植登記處已將PHA列為肝移植的絕對(duì)禁忌證[17]。Li[15]等對(duì)1980—2017年75篇文章共納入184例患者進(jìn)行了最大樣本量的匯總研究，總體中位生存時(shí)間為8個(gè)月。亞組分析顯示，手術(shù)切除、化療、肝移植和支持治療的中位生存時(shí)間分別為15、10、5、1.3個(gè)月，并且建議對(duì)于可切除的PHA患者應(yīng)首選手術(shù)切除。研究表明，約40%PHA患者確診時(shí)已經(jīng)存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療或姑息性化療能夠改善不可切除PHA患者的生存狀態(tài)[15,19]。本研究中腫瘤的局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素是PHA患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且化療組的中位生存時(shí)間為5.0個(gè)月，僅次于手術(shù)治療組。COX比例模型多因素分析表明，化療是PHA患者長(zhǎng)期生存的保護(hù)因素，因此對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的PHA患者可行化療。PHA破裂出血患者的生存時(shí)間往往少于1個(gè)月，TACE是首選治療方法，在一定程度上也能預(yù)防腫瘤出血和改善伴有或不伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的PHA患者的預(yù)后生存期質(zhì)量[18]。由于本研究中缺乏導(dǎo)管治療信息，因此無(wú)法將TACE治療與其他治療方式進(jìn)行比較研究。

綜上所述，PHA是一種罕見(jiàn)的預(yù)后極差的肝臟惡性腫瘤，年齡<60歲、局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差。PHA患者確診時(shí)多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于可切除的患者，手術(shù)是改善預(yù)后生存期最理想的治療方式；對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PHA患者，化療亦可獲得較為理想的預(yù)后生存期。