諾獎點燃希望：為癌癥殺手松綁

張田勘

負免疫調控治療癌癥是并不直接攻擊癌細胞，而是充分發揮人體自身免疫系統的強大功能治癌，因此也較少對自身的健康細胞和組織造成傷害，是一種新的癌癥療法。

諾貝爾獎官方網站在今年秋天，發布了這樣一句評語：

“100 多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌癥的斗爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，僅有有限的臨床研發。而檢查點治療現在已經徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。”

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的詹姆斯·阿利森和日本的本庶佑，以此表彰他們在“發現負免疫調控治療癌癥”方面做出的偉大貢獻。

他們的這一發現有多偉大？不夸張地說，這一發現可能從此改變人類癌癥治療的方法。簡而言之，研究成果可以實現一種利用免疫療法形成的“廣譜抗癌藥”，阻斷了多種腫瘤信號通道的受體。更簡單點兒來講，就是要癌細胞在讓人死亡的路上，沒法繼續走下去。

要了解負免疫調控療法，首先要了解免疫系統及其功能。人體的免疫系統主要由T細胞和B細胞，以及許多抗體、細胞因子等組成。如果有細菌入侵以及人體出現癌細胞，免疫系統就會把它們當作敵人來清除和攻擊。

但是，免疫系統也會因種種原因而無法識別癌細胞和細菌，同時前者也可能施展一些小伎倆來干擾免疫系統。比方說，癌細胞會派出一些特工，蒙住免疫T細胞的眼睛不讓其識別癌細胞，這些特工還會對T細胞施以小恩小惠，收買免疫細胞，讓它們成為內鬼，不能發揮全部力量來攻擊癌細胞。即便不是癌細胞派出特工，人體內也有一些游手好閑的分子像攔路虎一樣，有意無意中地蒙住T細胞的眼睛和捆住T細胞的手腳。

阿利森和本庶佑分別發現了癌細胞派出束縛免疫T細胞的兩種分子，并促成了醫藥公司研發相應的藥物來治療癌癥，因此獲得今年的諾貝爾醫學獎。

阿利森發現的是細胞毒性T細胞相關抗原——CTLA-4，本庶佑發現的是程序性細胞死亡蛋白——PD-1。CTLA-4的作用是，抑制免疫T細胞的活性，因而能降低和減弱免疫系統對癌癥的攻擊力；PD-1的作用是讓免疫細胞死亡，也就是在抑制免疫系統。

所以，CTLA-4和PD-1都可以統稱為免疫抑制分子。這就促使阿利森和本庶佑思考：既然CTLA-4和PD-1都有抑制免疫系統的功能，如果解除它們對免疫細胞的抑制，就可以解放免疫細胞，這等于去除了蒙在T細胞眼睛上的黑布和解除了捆住T細胞手腳的鐵鐐。T細胞被解放，對癌癥的殺傷力也會增強，治療癌癥也就有把握。

既然CTLA-4和PD-1是免疫抑制分子，再設計一種方式來抑制它們，也就是抑制的抑制，這種方法可以得到“負負得正”的結果，這種調控也稱為免疫負調控。換一種比喻，CTLA-4和PD-1是一種“剎車分子”，能讓T細胞剎車。但是，抑制了CTLA-4和PD-1就等于松開了T細胞的剎車，讓T細胞能甩開膀子大干，殺滅癌細胞。

阿利森和本庶佑想出了什么辦法來松開“剎車分子”呢？答案是抗體。抗體是人體內原本就有的物質，但是，通過生物工程，研究人員也能生產許多人造抗體，專門用來堵住CTLA-4和PD-1這樣的“剎車分子”。

阿利森和美國醫藥公司百時美施貴寶合作，研發出了易普利姆瑪單克隆抗體，商品名為伊匹單抗，這種抗體實際上就是一種定向制導導彈，專門瞄準CTLA-4分子，阻止CTLA-4分子對T細胞的抑制。

在臨床實驗階段，這款新藥表現出了優異的成績。

伊匹單抗的試驗結果是，對大約1/3的病人有效。美國食品與藥物管理局一看這效果還不錯，便在2011年對其開綠燈，用到臨床上治療黑素瘤。

本庶佑則和日本的小野藥品工業株式會社、美國百時美施貴寶公司、默沙東公司聯合研發了帕姆單抗和納武單抗，這也是兩種定向制導導彈，專門鎖住PD-1分子，解除其對T細胞的束縛。在臨床試驗中，納武單抗治療轉移性黑素瘤的有效率為32%，帕姆單抗的有效率為24%。治癌效果居然都比伊匹單抗還好，美國政府當然鼎力支持，將審批手續簡化，并于2014年批準兩款新藥用于治療黑素瘤。

雖然得到了政府的支持，但真正讓帕姆單抗一戰成名，還是因其為美國前總統卡特治療癌癥。

2015年8月，90多歲的卡特確診患惡性黑色素瘤，并且癌細胞已經向肝臟轉移。此后，卡特接受了肝臟手術，切除了肝臟上黑色素瘤轉移灶。但幾個月后，醫生在他的大腦內又發現4個黑色素瘤轉移灶，卡特當時就認為他命懸一線，稱自己的命運“已掌握在上帝手中”。

但是，在服用帕姆單抗僅4個月后，卡特和其治療的醫生公布了一個好消息，卡特大腦內的4個黑色素瘤轉移灶竟然全部消失。這種“在上帝手上搶人”的神奇療效立刻震驚世界，免疫調控療法也被患者認可。

廣東省肺癌研究所的吳一龍教授帶領團隊對一些晚期肺癌患者進行試用，發現患者使用納武單抗后的生存效果顯著提高，與化療相比，使用單抗的病人可降低死亡風險32%。目前，納武單抗已經用來治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍金奇淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌、肝細胞癌等。

但是，抗體免疫療法也有副作用，例如，常見的副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘；最嚴重的副作用是因為免疫系統的殺傷力太強，會傷及自身的健康組織和器官，包括肺、結腸、肝臟、腎臟及產生激素的腺體。

除了副作用，免疫療法難以在短時間普及的原因還有一個，就是貴。比如，去年10月，美國推出一款用于治療急性淋巴細胞白血病的新藥，名為Yescarta，雖然效果顯著，但它一個療程就要40萬美元，而且還不在醫保范圍之內，這必然是一般病人難以接受的。

雖然說，癌癥免疫療法還有許多問題要研究，但從現有的研究來看，其優勢依然是明顯的。相信隨著醫學研究的進步和醫療成本的下降，免疫療法很可能會和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。還有一個好消息是，我國藥監局已經為PD-1抑制劑的審批設置了綠色通道。相信不久后，它會被應用到更多適應癥。中國患者，可能會第一時間享受到這次醫療革命的研究成果。