PHPV 融合因子對于治療人乳頭瘤病毒感染的作用機制

魏啟明

1.中華生物醫藥研究院 香港 391375

2.美國納米醫學研究院 美國華盛頓 21402

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1、人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）是一類特異感染人皮膚及粘膜的雙鏈環狀DNA病毒，呈球形，直徑約55nm，由蛋白質外殼及核酸內核組成。據目前數據證明，宮頸癌是世界上女性高發的第二大惡性腫瘤，也是威脅我國婦女健康的主要惡性腫瘤，其發病年齡有年輕化趨勢。HPV感染是宮頸病變的主要病因[1]。它是一種能伴隨人類很久的病毒，與宮頸癌前病變、宮頸浸潤癌有密切的關系，在幾乎所有的宮頸癌的病理樣本中均能找到HPV，從而印證了HPV是宮頸癌的主要元兇，也使得宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中唯一病因明確的癌癥。HPV病毒感染后一般要經歷吸附宿主細胞、穿入、脫殼、核酸復制、轉錄翻譯、包裝修飾等階段。阻止任何一個過程均可阻止病毒復制。

2、細胞穿膜肽（cell penetrating peptides）

細胞穿膜肽是一類能攜帶大分子物質進入細胞的短肽，其穿膜能力不依賴經典的胞吞作用[2]。目前已有科學家將細胞穿膜肽應用于基因治療。細胞穿膜肽具有以下特性：①具有凈正電荷性和兩親性；②穿膜轉運效率高；③可以導入近乎所有的細胞；④可以攜帶多種活性物質進入細胞；⑤可靶向穿透細胞膜，達到滅活多種病毒且不造成細胞損傷。

3、表皮生長因子（Epidermal growth factor,EGF）

1962年，美國Dr.Stanley Cohen博士與意大利科學家RitaLevi-Montalcini教授在小鼠頜下腺提取出的一種多肽[3]，這種多肽是廣泛存在于人或其他動物體內的，極微量既能強烈刺激細胞生長，抑制衰老，因此定名為表皮生長因子（EpidermalgrowthfactorEGF）。1986年，這項發現因開辟了全新的生命科學領域而被授予諾貝爾生理學或醫學獎。1974年從人尿中提純出的人表皮生長因子（humanepidermalgrowth factor,hEGF）因其高效的修復功能而廣泛應用于醫療領域治療角膜損傷、燒燙傷、及手術等創面的修復和愈合。龐大的市場需要激發hEGF產業化發展。hEGF又稱為EGF重組人表皮生長因子（Recombinanthuman epidermalgrowth factor），化學名稱是人寡肽-1（Human oligopeptide-1），是一種分子量為62KD的化學物質，由53個氨基酸殘基組成。EGF是唯一獲得諾貝爾學獎肯定的化妝品成分。1999年EGF的研究成果被《Science》雜志評為當年十大科學成就之首。被美容界譽為“美麗因子”。人寡肽-1（EGF）是人體內的一種活性物質，藉由刺激人寡肽-1受體之酪氨酸磷酸化，達到修補增生肌膚表層細胞，對創傷、潰瘍等受損之表皮肌膚擁有絕佳之療效。其最大特點是能夠促進細胞的增殖逆分化，從而以新生的細胞代替衰老和死亡的細胞。

4、PHPV 融合因子

新型PHPV融合因子是由細胞穿膜肽和人寡肽-1（EGF）組成。細胞穿膜肽具有較強的細胞穿透力，能快速穿透病毒包裹外殼，達到滅活細菌病毒的目的。表皮生長因子(EGF，又稱為人寡肽-1)是一種小分子短肽類物質,具有廣泛的細胞增殖逆分化抗衰作用，能快速促進肉芽組織再生和損傷細胞的修復愈合。PHPV融合因子包含了人寡肽-1和穿膜肽，因此具有預防和治療HPV病毒的良好功能。PHPV融合因子是在人寡肽-1的基礎上創造性的引入穿膜肽，PHPV融合因子不僅具有穿膜肽與人寡肽-1的多效功能，而且其交聯融合后的新蛋白表面的負電荷（陰離子）與人乳頭瘤病毒HPV顆粒上的N端正電荷（陽離子）相互絡合，將膜轉位信號與核定位信號的NLS偶聯，從而阻斷人乳頭瘤病毒侵入宿主細胞內，再通過細胞膜的正負電荷交聯作用而穿透細胞膜這一天然屏障，起到破壞病毒胞膜外殼的作用，達到預防宮頸癌前病變并實現治療HPV感染的目的。