依魯替尼治療套細胞淋巴瘤的研究進展

何虹秀 綜述，李曉明，邢宏運 審校

(西南醫科大學附屬醫院血液內科，四川瀘州 646000)

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)中的一個獨立類型，具有特有的生物學行為、病理特性及臨床特點[1]。占NHL的3%～10%，主要累及老年人(60～65歲)，男女發病率約為2∶1[2]。發病時通常即為晚期(Ann Arbor stage Ⅲ～Ⅳ),最常累及淋巴結，其次為脾和骨髓[1]。從生物學方面來說，MCL是以t(11；14)(q13；q32)異位及CCND1過度表達為遺傳學特征，起源于骨髓中的前B細胞，經歷兩種不同的分子機制，分為兩種不同的臨床亞型。一種是起源于不進入濾泡生發中心的幼稚B淋巴細胞，轉錄因子SOX11高表達，無或少免疫球蛋白重鏈基因可變區(IGHV)的體細胞突變，呈侵襲性，另一種進入濾泡生發中心， SOX11表達陰性，IGHV體細胞高突變，更易侵犯外周血及脾，而不是淋巴結，呈惰性，可長期無癥狀，此類患者可采取觀察等待就可獲得較長時間生存[3-4]。侵襲性的MCL對化療較敏感，可獲得較好的緩解率，但多在短期內出現復發，大多數患者死于疾病進展，中位總生存(OS)時間3～5年[5]。

1 MCL的治療現狀

惰性MCL進展緩慢，可長期無癥狀，采取觀察等待即可獲得較長時間生存。而侵襲性MCL治療效果差，傳統的單藥或多藥聯合治療方案并不能長期控制病情。傳統化療方案，如R-CHOP治療MCL雖然緩解率高，但易復發，并不能長期維持疾病緩解，并未明顯提高MCL的總生存時間[6]。強化治療方案，如R-HyperCVAD/MA雖然顯著提高了療效，改善了無進展生存，但其化療相關不良反應高，在年齡超過65歲患者中尤為突出，故此方案不適于老年患者[7]。目前，對于符合移植標準的年輕患者(年齡小于或等于65歲)，推薦MCL首選策略是大劑量化療后行自體造血干細胞移植(HDC-ASCT)，研究表明，其中位無事件生存可提高至7年，5年OS率達到75%，中位OS時間在隨訪結束時仍未達到[8]。含高劑量阿糖胞苷化療方案后行ASCT可降低MCL患者的復發率并顯著延長年輕患者的治療失敗時間及無進展生存[9]。然而其治療相關毒性及移植相關并發癥仍高，且疾病的復發仍無法避免。新型藥物硼替佐米，作為蛋白酶體抑制劑，現已批準應用于治療MCL，其客觀緩解率(ORR)達33%，完全緩解率(CR)為8%，中位反應持續時間(DOR)相對較短，僅為9.2個月[10]。聯合其他化療藥物可提高療效，如ROBAK等[11]將R-CHOP中的長春新堿替代為硼替佐米組成的VR-CAP方案治療初診MCL,中位無進展生存(PFS)可達24.7個月，ORR為92%，CR為53%，CR持續時間達42.1個月，4年OS率達64%，但其血液學毒性增加，3級以上的不良事件常見，OS時間并未顯著改善。盡管這些治療策略的應用，MCL的復發率仍高，對于復發患者，并沒有標準有效的治療策略。因此，迫切需要新型治療方案來改善其預后差的現狀。

2 依魯替尼治療MCL的作用機制

依魯替尼作為第一個應用于臨床研究的高效、高選擇性的口服小分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制劑，其通過選擇性地共價結合靶蛋白BTK活性中心的半胱氨酸殘基(Cys-481)結合位點,從而不可逆地抑制BTK酶的活性[12]。BTK作為B細胞抗原受體(BCR)通路的信號傳遞分子，在 B細胞的生存、發育、分化、增殖、黏附和遷移過程中起著至關重要的作用，其激活后可活化下游NF-κB和Ras/RAF/MEK/ERK信號通路，這兩種信號途徑都參與B細胞的發育，B細胞腫瘤存在BCR信號異?；钴S，該信號通路即包括BTK[13]。依魯替尼可通過持續不可逆抑制BTK，從而阻斷B細胞腫瘤中異?；钴S的細胞信號傳導，最終發揮抗B細胞腫瘤的作用。臨床前研究表明：依魯替尼可通過抑制細胞中BCR信號傳導而促使MCL凋亡[14]。

3 依魯替尼治療MCL的臨床療效

在2009年，新藥小分子BTK抑制劑依魯替尼進入臨床研究，在一項Ⅰ期臨床試驗中，依魯替尼用于治療復發和(或)難治性B細胞惡性腫瘤，采用劑量遞增方法，評估依魯替尼的最大耐受劑量、有效性及安全性，在50例可評價的患者中，ORR為60%，CR為16%，中位PFS為13.6個月，其中9例為MCL，有7例獲得緩解，3例獲得CR，優于治療其他B細胞腫瘤，其不良反應輕微，常見的包括：腹瀉、惡心、疲乏、肌痛，血細胞減少少見，即使長時間給藥(>6個月)也耐受性良好，無限制劑量毒性[15]。這項試驗證實了依魯替尼是治療MCL的一個新方法。

WANG等[16]進行了一項國際、多中心、開放、非隨機Ⅱ期臨床研究，該試驗共納入了115例復發和(或)難治性MCL患者，此前平均接受過3次治療方案，45%的患者在加入研究前對最后一次治療呈難治性，49%的患者據MIPI評分為高危組，中位年齡68歲，依魯替尼的口服用量為560 mg/d，停藥指征是直到出現不能耐受的藥物毒性或疾病進展，在111例可評價的患者中，中位隨訪15.3個月，ORR達68%，其中CR為21%，中位PFS為13.9個月，出現OR平均時間為1.9個月，出現CR的平均時間為5.5個月，對達到部分緩解(PR)的患者，其PFS時間為17.5個月，在CR的患者，其PFS在隨訪結束仍未達到。在該研究中，延長中位隨訪時間至26.7個月后，ORR為67%，CR提高到23%，中位OS時間達22.5個月，2年OS率達31%，最常見的不良事件包括：腹瀉(54%)、疲乏(50%)、惡心(33%)、呼吸困難(32%)，3級以上的不良事件少見，僅11%的患者因不良事件而終止治療[17]。該研究顯示，依魯替尼治療MCL的反應是持久的，并隨著治療時間的延長而增加，即使用于老年人，其耐受性也良好?；谶@一項令人振奮的試驗成果，依魯替尼分別于2013年11月和2014年10月被FDA和EMA批準應用治療既往至少接受過一次治療的MCL[18]。

在一項隨機對照、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究中，DREYLING等[19]共觀察280例先前接受過治療的復發和(或)難治性MCL患者，隨機應用依魯替尼(n=139，560 mg/d)和替西羅莫司(n=141,第1個治療周期的D1、D8、D15靜脈注射175 mg，后每個治療周期改為75 mg)單藥治療，比較各自的有效性及安全性，中位年齡為68歲，83%是Ⅳ期，此前平均接受過2次治療方案，兩組持續治療至出現不能耐受的藥物毒性或疾病進展，研究證實依魯替尼較替西羅莫司而言明顯改善MCL的無進展生存時間，其中位PFS分別為14.6和6.2個月，2年無進展生存率分別為41%和7%，ORR分別達72%和40%，CR分別達19%和1%，依魯替尼的中位OS在隨訪結束仍未達到，且依魯替尼不良反應小，呈現了更好的有效性及耐受性。這項研究結果清楚地確立了依魯替尼是治療MCL的新標準。

EPPERLA等[20]對依魯替尼治療MCL患者進行多中心回顧性研究，該研究表明，在97例接受依魯替尼治療復發和(或)難治性MCL中，中位PFS為15個月，ORR為65%，CR為33%，中位DOR為17個月，中位總生存時間為22個月。其結果與WANG等[16]Ⅱ期臨床試驗結果相似。

對MCL伴中樞神經系統受累(CNS-MCL)者，即使大劑量化療，其預后仍極差。目前，BERNARD等[21]的研究表明，依魯替尼用于治療CNS-MCL者效果良好，3例中2例獲得CR，1例獲得PR，且無治療相關毒性，明顯優于傳統鞘內注射。在TUCKER等[22]的試驗研究中亦證實了依魯替尼能安全有效地治療CNS-MCL。

近期有1項異基因造血干細胞移植后予以依魯替尼維持治療CLL和MCL研究中，共納入了30例患者，其ORR為77%，CR為33%,其中3例為MCL，2例獲得CR,中位隨訪395 d后，19例患者仍持續緩解,1年OS為92%,表明依魯替尼在allo-HSCT后維持治療可有效地防止疾病復發[23]。

目前，已有許多試驗研究擬在探索把依魯替尼作為MCL一線治療后維持治療?，F有兩個正在進行的臨床試驗，一個是為期4年的單臂Ⅱ期研究(nct02242097)，其目的是評估在強化誘導治療MCL后依魯替尼作為維持治療的療效。而另一個是隨機前瞻性Ⅲ期研究(TRIANGLE)，共納入870例患者，分為3組，分別為R-CHOP/R-DHAP后ASCT組、R-CHOP+依魯替尼 /R-DHAP后ASCT+依魯替尼維持組、R-CHOP+依魯替尼/R-DHAP后依魯替尼維持組，其目的是據各組無失敗生存率確立未來治療MCL的標準治療方案，此項研究預計于2021年完成。

4 依魯替尼與其他藥物的聯合治療

依魯替尼在MCL中顯示出良好的療效，但作為單一分子治療MCL，約1/3的患者在治療后第2年出現復發。近年來的研究證實，依魯替尼聯合其他藥物治療MCL可減少耐藥性的產生并可大大提高療效。在一項Ⅱ期臨床研究中，WANG等[24]將依魯替尼(560 mg/d)和利妥昔單抗(每周375 mg/m2)聯合應用于50例先前接受了利妥昔單抗的復發和(或)難治性MCL患者，4周為1個治療周期，8個治療周期后予以利妥昔單抗維持治療，中位隨訪至16.5個月，ORR為88%，CR為44%,Ki-67作為MCL的獨立預后因素，在Ki-67<50%的MCL患者(n=37)中，ORR為100%，CR為54%，在Ki-67≥50%的MCL患者(n=12)中，ORR為50%，CR為17%,3級以上的不良事件包括：鼻出血(4%)、乳頭出血(2%)、白細胞增多(2%)、血小板減少(4%)、中性粒細胞減少(4%)、心房纖顫(12%)、嚴重腹瀉(2%)，治療期間并未出現治療相關死亡。研究結果證實依魯替尼和利妥昔單抗聯合用于治療復發和/或難治性MCL，特別是在低Ki-67水平者中是安全有效的。

在MADDOCKS等[25]報道的Ⅰ期臨床研究中，評價依魯替尼與利妥昔單抗、苯達莫司汀聯合應用于 NHL的安全性及有效性，該研究共納入48例NHL患者，中位年齡為62歲，在6個治療周期后單用依魯替尼維持治療至疾病進展，在最后可評價的46例患者中，ORR為72%，CR為52%，中位PFS在隨訪結束時仍未達到，其中17例為MCL，有16例(94%)獲得緩解，13例(76%)獲得完全緩解，3級以上的不良事件主要為：血細胞減少、皮疹。該試驗表明，依魯替尼與利妥昔單抗、苯達莫司汀聯合應用于NHL，特別是在MCL中具有很好的療效。

依魯替尼也可以與其他化療方案合用以提高緩解率，延長無進展生存，如在Ⅰ期臨床試驗中，應用依魯替尼與R-CHOP聯合化療于NHL，其中5例為MCL，在最終可評價的32例患者中，ORR為94%，CR為72%，3級不良事件為：血細胞減少[26]。 其他研究顯示了，依魯替尼與硼替佐米或與來那度胺聯用的可行性。但目前多為Ⅰ期臨床試驗，尚需更多中心、更大樣本、更長時間隨訪觀察。

依魯替尼聯合新型藥物治療MCL患者的研究中，如人源化抗CD20單克隆抗體Ublituximab、CDK4/6抑制劑plabociclib、BCL-2選擇性抑制劑ABT-199、PI3k抑制劑idelalisib、蛋白酶體抑制劑Carfilzomib、CAR T細胞療法、HDAC6抑制劑等均具有很好的前景。

5 依魯替尼的耐藥機制

在依魯替尼治療MCL研究中，大約1/3的患者治療無效并部分患者在治療期間出現耐藥[27]。如今，對依魯替尼治療MCL的耐藥機理尚在不斷地研究中，并未清楚地闡明。有研究證實，依魯替尼耐藥的產生和BTK結合位點的突變相關，最常見的突變是，在與BTK活性中心的結合位點中，其半胱氨酸殘基突變成絲氨酸，阻斷依魯替尼與該部位的結合，導致抑制BCR信號途徑由不可逆性變為可逆性[28]。但對依魯替尼原始耐藥的患者并無半胱氨酸殘基的突變，這部分患者耐藥的原因可能與其下游B 細胞信號通路或其他信號通路的持續激活有關，比如替代NF-κB通路的激活、PIK3-AKT通路的持續激活[29]。亦有研究表明，PLCG2突變、CCND1突變與依魯替尼耐藥有關[30]。進一步了解依魯替尼的耐藥機制有望探索出克服依魯替尼耐藥和依魯替尼治療失敗后的最佳治療方案。

6 展 望

MCL屬于高度侵襲性惡性淋巴瘤，其疾病進展快，長期生存率低，現尚無標準有效地治療策略治愈MCL。目前，許多新型藥物和新治療方案都不同水平地升高了MCL患者的CR率，但仍不能有效地改善患者的長期生存時間。依魯替尼作為單一藥物治療復發和(或)難治性MCL具有高度的選擇性及有效性，展現出持久的反應性，并且具有良好的安全性，是治療MCL的重大突破。但作為單一分子治療MCL，其作用有限并且易致耐藥性的產生，聯合其他藥物治療MCL可減少耐藥性的產生并可大大提高療效。目前，臨床前研究顯示，依魯替尼與CD20單抗、HDAC6抑制劑等新藥及傳統化療藥物間具有協同作用，探索恰當的聯合治療方案將會是未來依魯替尼治療套細胞淋巴瘤的一個重要研究目標，或許在不久的將來，依魯替尼與其他藥物聯合應用將成為MCL的一線治療策略。

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