阿加曲班注射液聯合阿司匹林治療進展型腦梗死的臨床療效觀察

丁 輝

（大連盛和醫院神經內科，遼寧 大連 116600）

進展型腦梗死臨床多見于發病后48～72 h內，神經功能缺失癥狀呈進行性加重，臨床發病率、致殘率及致死率均較高。進展型腦梗死主要與腦缺血的加重與再栓塞有關。受嚴格治療時間窗限制，很大一部分患者不能及時就診而不能接受溶栓治療，而單純抗血小板治療一般效果不好，阿加曲班作為一種具有高度選擇性的凝血酶直接抑制劑，是一種新型的抗凝藥物。臨床用阿加曲班注射液聯合阿司匹林抗血小板治療32例進展型腦梗死患者，于治療前和治療后2周用美國國立衛生研究院卒中量表評分評估兩組患者的神經功能缺失情況，治療組效果顯著，不良反應輕微，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料：選擇神經內科2012年～2015年進展型腦梗死住院患者共56例，隨機分為治療組和對照組，治療組共32例，男性18例，女性14例，年齡42～78歲，平均年齡為64.8歲，前循環梗死24例，后循環梗死8例；對照組共32例，男性19例，女性13例，年齡40～82歲，平均年齡為62.3歲。前循環梗死23例，后循環梗死9例。所有入選患者均滿足下列標準：①均符合1995年全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實為腦梗死并排除腦出血及出血性腦梗死；②全部病例均為發病在6～48 h內局灶性神經功能缺損癥狀呈進行性加重的進展型腦梗死；③首次發病或既往發病未留有明顯神經功能缺損；④神經功能缺失評分（NIHSS）較入院時增高3分及以上者；⑤無明顯意識障礙的患者；⑥近期未用過抗凝劑及抗血小板抑制劑；⑦血壓＜200/110 mm Hg者。⑧無活動性潰瘍出血，無出血性疾病和出血傾向及嚴重肝腎功能不全者近期無手術及外傷史。

1.2 治療方法：對照組自入院后即給予阿司匹林片100 mg，1次/天口服，同時給予腦細胞保護劑、改善腦循環及降壓、降糖等對癥治療；治療組除上述相同治療外，自進展型腦梗死診斷后盡早給予阿加曲班注射液治療，開始治療的前2 d，每天給予60 mg（用750 mL生理鹽水稀釋），24 h持續靜脈泵入，之后的5 d，10毫克/次（用250 mL生理鹽水稀釋），q12 h靜滴。

1.3 療效評定：對所有兩組患者均于治療前和治療后2周依據美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）進行神經功能缺失情況評定。①基本痊愈：治療后NIHSS評分較治療前減少90%以上，病殘程度0級；②顯著進步：治療后NIHSS神經缺失評分較治療前減少50%～89%，病殘程度1～3級；③好轉：治療后NIHSS神經缺失評分較治療前減少15%～49%；④無效：治療后NIHSS神經缺失評分較治療前減少程度少于15%。臨床療效評定有效例數為基本痊愈例數、顯著進步及好轉例數三者之和。

1.4 統計學方法：采用是SPSS18.0統計軟件包進行數據分析，計量資料NIHSS評分以（x-±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。P＞0.05為無顯著差異，即為無統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較：兩組患者治療前NIHSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后治療組患者的NIHSS評分顯著低于對照組（t=-3.007，P＜0.05），治療后兩組差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（x-±s）

2.2 治療后兩組患者臨床療效比較：治療14 d后治療組神經功能停止進展即總有效率（87.5%）對照組總有效率為（71.88%），2組治療后總有效率比較（χ2=5.379，P＜0.05），2組總有效率有顯著性差異，具有統計學意義。見表2。

表2 治療組及對照組治療2周后臨床療效觀察[n（%）]

2.3 2 組患者均于治療后第10天復查頭顱CT，未發現腦出血，治療組及對照組均未見消化道出血，治療組見皮膚小面積瘀斑1例，經對癥處理后癥狀消失，未予停藥治療。

3 討 論

進展型腦梗死（stroke in progression，SIP）是指發病后經臨床治療仍進行性加重的腦梗死，一般在發病后6 h～1周內進展[1]。進展型腦梗死在腦梗死中的發生率較高，占20%～40%[2]。進展型腦梗死的早期型主要發病機制是在動脈硬化的基礎上，血小板聚集形成白色血栓，同時激活的血小板啟動凝血機制，使纖維蛋白原變成纖維蛋白，與紅細胞一起形成牢固的紅色血栓，而最終使動脈管腔狹窄，狹窄的血管腔又使血流減慢甚至停滯，使形成的血栓不斷向近心端發展延長，進一步加重管腔的狹窄甚至閉塞，最終導致梗死區逐漸擴大，臨床變現為神經功能漸進性惡化，因此，抑制血栓蔓延，積極搶救缺血半暗帶，防止腦梗死進一步擴大，是使患者神經功能得以提高、改善進展性腦梗死預后的關鍵[3]。僅用傳統單純的抗血小板治療包括雙抗治療，由于受溶栓治療時間窗和嚴格適應證病例選擇的限制，使很多患者失去溶栓的時機，且對于機械取栓不能實施的患者，故探索一種針對進展型卒中的有效的治療方法極為重要。利用新型抗凝劑的抗凝治療，挽救患者的缺血半暗帶，改善腦部缺血部分的血流是一種值得研究和探索的方法。

阿加曲班是一種單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結合，從而發揮競爭性的抑制作用。完全可逆地與凝血酶活性部位結合，不但可與血液循環中溶解狀態的凝血酶相結合，同時還可穿過纖維蛋白柵欄作用于已與血凝塊相結合的凝血酶，從而促進纖溶、降解纖維蛋白、溶解血栓，還能抑制凝血酶導致的纖維形成、血小板聚集、血管收縮等一系列的反應。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，也可以有效地抑制血小板聚集和TXA2的釋放。阿加曲班還可協同增強患者體內組纖溶酶原激活物的活性，激活纖溶酶溶解血栓；與肝素比較，阿加曲班是選擇性的直接凝血酶抑制劑，不需要抗凝血酶Ⅲ作為輔助因子來達到抗凝血的目的。對于凝結狀態的凝血酶，阿加曲班較肝素和低分子肝素更直接、更有效[4]，具有起效較快、作用時間短、出血傾向小等優點。阿加曲班其特點有對凝血酶的高度親和性，分子質量小，可以進入到血栓內部，直接結合在與凝血酶的催化活性位點（包括絲氨酸、組氨酸、精氨酸結構），滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，激活纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解血栓[5]。對那些陳舊或者已經部分激化的血栓仍能發揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結合的凝血酶的活性。而且該種藥物是一種小分子量合成藥物，能更容易的通過血腦屏障進入病灶，加速血栓溶解，更快的恢復缺血后的再灌注[6]。

阿司匹林通過抑制環氧化酶和血栓烷A2的合成，達到抑制血小板聚集的作用，阻止血栓形成。目前臨床上單用抗血小板聚集治療進展型腦梗死療效不甚滿意，采用阿司匹林聯合阿加曲班注射液治療即抗凝加抗血小板治療，是臨床上可以探索的一種治療方法。雖然目前缺血性腦血管病最新指南上沒有此兩種的聯合應用的建議，但是臨床上通過對32例進展型腦梗死應用阿加曲班注射液聯合阿司匹林治療，發現能夠有效阻止腦梗死病情進展，顯著提高患者生活質量，且與對照組比較治療效果具有統計學意義。不良反應方面，治療組整體不良反應和對照組相似，都沒有惡心、嘔吐、頭暈及出血等不良反應，這可能和阿加曲班可逆性與凝血酶活性位點結合有關，應用阿加曲班的治療不會對血小板造成影響。兩藥聯合治療進展型腦梗死安全有效，值得臨床推廣應用。

[1] 黃如訊.進展性腦卒中的發病機制和危險因素[J].國外醫學腦血管疾病分冊,2003,11(3):3-6.

[2] Davalos A,Toni D,Iweins F,et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke:potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study(ECASS)[J].Stroke,1999,30(12):2631-2636.

[3] 李軍民.進展性腦梗死的治療體會[J].中國實用神經疾病雜志,2008,11(2):76-78.

[4] 腦卒中規范治療專家組.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應用建議[J].中華老年心腦血管病雜志,2010,12(9):785-788.

[5] 李倫.阿加曲班治療進展型腦梗死[J].中國醫藥指南,2012,10(33):222-223.

[6] 許俊堂.阿加曲班臨床應用的進展[J].血栓與止血學,2007,13(4):180.