ACPA與無RA的STEMI患者長期病死率的相關性研究

馬粉娜，何柳平，楚羅湘，謝 劍，王 紅

炎癥過程在冠狀動脈疾病(CAD)的發展中起關鍵作用。冠狀動脈粥樣硬化的病理特征主要是巨噬細胞活化、纖維化，基質金屬蛋白酶(MMPs)產生和脂質沉積，這些病變原因均與慢性低度炎癥有關，這可能是CAD和不穩定斑塊多見于類風濕性關節炎(RA)等慢性炎癥疾病患者的原因[1]。研究表明，約60%RA患者存在抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)[2]，心肌和動脈粥樣硬化病變部位中也存在瓜氨酸合成蛋白[3]，RA患者ACPA陽性者的心血管風險顯著高于ACPA陰性者[4]。雖然ACPA被認為是RA的特異標志物（98%），但仍有10%無RA的CAD患者ACPA亦為陽性，表明ACPA可能與無RA患者心血管風險高度相關。本研究探討了無RA的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者ACPA水平與全因病死率的相關性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2010年6月～2014年6月醫院收治的320例無RA的STEMI患者為研究對象，均按急性STEMI診斷和治療指南接受相應治療，其中男155例，女165例，平均年齡（62.5±10.8）歲。 排除標準：既往有心肌梗死(n=5)或血運重建者(n=7)；既往有類風濕關節炎；隨訪期間發展為風濕性疾病的ACPA陽性患者(n=4)，失訪者(n=4)。最終300例納入本研究，按患者血清ACPA水平分為ACPA陽性組(ACPA≥20 aU/m l，n=100)和 ACPA 陰性組(n=200)。

1.2 血清ACPA檢測 所有患者入院即刻抽取靜脈血，置于不含抗凝劑的試管中，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清ACPA水平，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供，酶標儀采用瑞士Tecan F50型酶標儀。

1.3 資料收集 根據患者的病歷，收集患者的性別、年齡、體重、危險因素等資料及冠狀動脈血管造影等檢查結果。患者出院后，通過電話或門診對患者進行定期隨訪，了解患者3年內的心血管不良事件(心源性死亡、卒中、心肌梗死、再次血運重建)發生情況。隨訪終點為患者死亡或本研究末次隨訪日。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件分析，患者間一般資料比較采用χ2檢驗或成組t檢驗；全因死亡率比較采用χ2檢驗；Cox回歸模型單因素及多因素分析影響長期病死率的相關因素，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 本組300例中，ACPA陽性100例(33.3%)。對兩組臨床病理因素進行比較，發現ACPA陽性與年齡、性別、體重指數、合并癥（高血壓、糖尿病、高血脂癥）及冠脈病變（SYNTAX）評分等無相關性（P＞ 0.05，表 1）。

2.2 ACPA水平對患者全因病死率的影響 患者出院后進行為期3年的隨訪，中位隨訪時間為2.4年。ACPA陽性患者病死率顯著高于ACPA陰性患者(28.0%vs 11.0%，28/100 vs 22/200，P ＜ 0.05)。

2.3 影響長期病死率的單因素及多因素分析 對患者的一般資料如年齡、性別、糖尿病、SYNTAX評分及ACPA水平進行分析，結果表明，年齡及ACPA水平為影響患者長期病死率的獨立危險因素（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組一般資料比較

表2 影響長期病死率的Cox回歸模型單因素及多因素分析

3 討論

ACPA被廣泛認為是RA的特異性標志物，而ACPA與RA的疾病進程相關。有研究表明，ACPA陽性者的RA危險因素與遺傳特征（HLA、多數易感性SNP）和吸煙特異相關[5]，這些因素是否也與無RA患者ACPA水平相關？本研究比較了吸煙史對無RA的STEMI患者ACPA水平的影響，結果發現吸煙史對ACPA陽性/陰性表達沒有顯著影響（P＞0.05）。因此，需要進一步的研究以闡明還有哪些因素與無RA的STEMI患者的ACPA水平相關。

本研究結果表明，ACPA陽性者再梗死和/或死亡的風險顯著高于ACPA陰性者。推測其可能原因是ACPA與存在于動脈粥樣硬化斑塊和血管周圍間隙的瓜氨酸化蛋白結合后，發揮補體激活的作用，導致炎性細胞因子的釋放增加，加劇了病變血管壁上的炎癥反應[6]，從而導致患者心血管不良事件發生率顯著增加。

為了確認除ACPA水平外，SYNTAX評分是否也為影響患者病死率的獨立因素，本研究對SYNTAX評分進行了分析。結果表明，SYNTAX評分與臨床結果沒有相關性(P＞0.05)。認為有以下兩個原因：（1）SYNTAX評分不能完全反映冠狀動脈粥樣硬化情況。（2）ACPA可通過其他因素或信號通路影響患者。

本研究中全因病死率是指兩組患者治療后3年內，因各種因素導致病死的人數占所有病例的病死率；而長期病死率是指兩組患者治療后3年內，因臨床病理因素導致死亡人數占所有病例的病死率，因此，長期病死率是全因病死率的重要組成部分。

綜上所述，ACPA水平與無RA的STEMI患者長期病死率有關，無論患者是否患有RA，ACPA均可作為預測動脈粥樣硬化的獨立因子。對無RA的冠狀動脈疾病患者的抗瓜氨酸自身免疫機制仍需進一步研究。

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