不同溶媒配制鹿瓜多肽注射液的穩定性研究

曾 菲，張 成，楊雅莉，李 紅，劉小萍，康傳哲

鹿瓜多肽注射液為中藥復方制劑，為分離提取自鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子中的有效成分而制成的滅菌水溶液。臨床上主要用于治療風濕、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、各種類型骨折、創傷修復及腰腿疼痛等，并且多以靜脈滴注的形式應用。大量研究證實，中藥注射劑與溶媒配制后不溶性微粒增加是造成靜脈輸液不良反應的重要因素[1-3]。雖然鹿瓜多肽注射液在臨床應用廣泛，且療效較好，但近年來屢屢出現有關其輸液不良反應的報道[4-7]。相關報道分別從給藥劑量、藥物成分、患者個體差異、輸液速度等反面進行了分析研究，但未見其與不同溶媒配制后的pH值及不溶性微粒方面的研究報道。本研究擬通過鹿瓜多肽注射液與臨床常用的4種不同溶媒配制后外觀、pH值和不溶性微粒等穩定性的觀察，優選最佳配制溶媒，為臨床安全用藥提供依據，減少不良反應的發生。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 MP512精密型pH計（上海三信儀表廠）；GWJ-5智能微粒檢測儀（天津市天大天發科技有限公司）；SW-CJ-2FD型水平層流潔凈工作臺（蘇州安泰空氣技術有限公司）；HYC-360醫用冷藏箱（青島海爾特種電器有限公司）。

1.2 試藥 鹿瓜多肽注射液（規格：8 mg/4 ml，哈爾濱譽衡藥業股份有限公司，批號：2013102901）；0.9%氯化鈉注射液（批號：A17020102-1）、葡萄糖氯化鈉注射液（批號：A17010802-2）、5%葡萄糖注射液（批號：A17011705-1）、10%葡萄糖注射液（批號：A16112304-1），均由四川科倫藥業股份有限公司生產。

2 方法與結果

2.1 溶液的配制 在醫院靜脈用藥調配中心百級水平層流操作臺潔凈條件下，按照無菌操作規程，由經驗豐富的專業配液藥師進行溶液配制。根據鹿瓜多肽注射液說明書規定的用量，并結合臨床常規用量，取鹿瓜多肽注射液2支（16 mg），用適量滅菌注射用水充分溶解。然后加入到250ml 0.9%氯化鈉注射液、250ml葡萄糖氯化鈉注射液、250 ml 5%葡萄糖注射液和250ml 10%葡萄糖注射液中搖勻，室溫條件下避光密封保存備用。

2.2 溶液外觀觀察 上述配制的各溶液分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取樣， 在黑色和白色背景下目視檢查溶液外觀并記錄。

2.3 pH值測定 參照2015版《中國藥典 》四部[8]pH 值測定的操作規則，分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h，取樣測定上述配制的各溶液pH值并記錄。

2.4 微粒測定 參照2015版《中國藥典 》四部不溶性微粒規定的光阻法操作規則和結果判定標準，分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取樣， 測定上述配制的各溶液中≥10μm和≥25μm的微粒數并記錄。

3 結果

3.1 配制后不同時間外觀變化 本實驗在溶液配制前，先對各溶媒的外觀、pH值和不溶性微粒情況進行了測定，結果見表1。鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，室溫條件下避光密封放置6 h內，溶液均為黃色澄明溶液，均未出現渾濁、沉淀現象及溶液顏色的明顯改變。

3.2 配制后不同時間pH值變化 鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，室溫條件下放置6 h，pH值基本無顯著變化，且均在靜脈輸液質量要求的正常范圍內（表 2）。

3.3 配制后不同時間不溶性微粒變化 鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，不溶性微粒均隨著配制時間的延長而增多，不溶性微粒增多的溶媒依次為10%葡萄糖注射液>5%葡萄糖注射液>葡萄糖氯化鈉注射液>0.9%氯化鈉注射液，4 h后≥10μm不溶性微粒數均超過2015年版《中國藥典》規定的限度。其中與10%葡萄糖注射液配制1 h后≥10μm不溶性微粒數就已超過2015年版《中國藥典》規定的限度，4 h后≥25μm不溶性微粒數也超過2015年版《中國藥典》規定的限度，見表3。

4 討論

靜脈輸液配制過程中，很多因素都可能造成不溶性微粒的產生，如配制環境的潔凈程度、無菌操作技術、配制專業人員等[9-10]。本研究對配制的潔凈環境和配制專業人員進行了條件控制，本實驗中的藥物配制溶液的配制均是在靜脈用藥調配中心的萬級潔凈區局部百級環境條件下進行，且所有溶液的配制均由同一名經驗豐富的專業藥師按照無菌操作規程進行配制，最大限度的避免以上因素對本實驗的干擾，保證了實驗結果的真實準確。

表1 各溶媒配制前外觀、pH值和不溶性微粒測定結果(n=3）

表2 鹿瓜多肽注射液與4種溶媒配制后不同時間pH值變化（n=3）

本研究觀察時間是綜合靜脈用藥調配中心輸液配制所需時間和患者用藥時間而設置的范圍。由于我國目前絕大部分醫院尤其是三級醫院均采用靜脈藥物集中調配模式[11]，因此，是按照批次配制輸液，每個批次配藥時間約為1～1.5 h，臨床上患者輸液的速度一般控制在40～60滴/min，據此推算，250ml的輸液輸注時間約為2～2.5 h。再考慮成品輸液的運送至臨床科室的時間等其他一些因素的影響，因此，將本實驗觀察時間設置為6 h。

表3 鹿瓜多肽注射液與不同溶媒配制后不同時間不溶性微粒變化（n=3）

本研究結果顯示，配制溶液的外觀和pH值在6 h內基本沒有變化，但不溶性微粒隨著放置時間的增加而不斷增多，且超過4 h后，≥10μm不溶性微粒數均超過了2015年版《中國藥典》規定的限度，不符合質量穩定性的要求。因此，鹿瓜多肽注射液與溶媒配制后應在4 h內使用完畢。根據WS1-XG-002-2002-2005《鹿瓜多肽注射液質量標準》，鹿瓜多肽注射液的pH值為5.5～7.0，而10%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5。因此，鹿瓜多肽注射液用10%葡萄糖注射液配制后，由于pH值改變而引起成份析出，使得不溶性微粒數大量增加，超出2015年版《中國藥典》規定的限度，故不建議鹿瓜多肽注射液使用10%葡萄糖注射液進行配制。

鹿瓜多肽注射液與0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配制后4 h，不溶性微粒均符合中國藥典的規定，再結合配制溶液外觀和pH值兩項指標綜合分析，鹿瓜多肽注射液的最佳配制溶媒為0.9%氯化鈉注射液，其次為葡萄糖氯化鈉和5%葡萄糖注射液，且配制后的溶液應在4 h內使用完畢，不建議使用10%葡萄糖注射液配制。

[1] 朱小麗,馬紅芳,陳赫軍,等.8種常用中藥注射劑輸液配伍穩定性考察[J]解放軍藥學雜志,2015,31(5):432-434.

[2] 時扣榮,王卓,陳偉成,等.3種常用中藥注射劑配伍不同溶媒的穩定性考察[J].藥學與臨床研究,2017,21(1):17-20.

[3] 閆文理,楊勝全.中藥注射劑不良反應的原因及其對策[J].現代中醫藥,2016,13(3):56-57.

[4] 周曉霞.鹿瓜多肽注射劑不良反應89例[J].臨床合理用藥雜志,2015,11(32):98-99.

[5] 徐煥春,趙先,喬逸,等.注射用鹿瓜多肽致過敏性休克患者1例[J].抗感染學雜志,2015,26(1):79-80.

[6] 徐凱,周福永.37例鹿瓜多肽不良反應的文獻分析[J].海峽藥學,2016,35(8):273-275.

[7] 張雷.注射用鹿瓜多肽靜滴出現過敏性休克1例[J].中國醫院藥學雜志,2013,20(12):1018-1019.

[8] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典四部[S].北京:中國醫藥科技出版社,2015.

[9] 穆殿平,金文敏,任曉文.配制環境及藥物配伍對輸液不溶性微粒的影響[J].天津藥學雜志,2015,37(6):13-16.

[10] 羅宇,張曉霞,鄭巧偉,等.靜脈藥物配制方法對產生微粒數量的影響[J].護理管理雜志,2016,16(9):649-651.

[11] 盧智.醫院靜脈用藥集中調配模式的建設與管理實踐研究[D].廣州:南方醫科大學,2013.