重復經顱磁刺激與無抽搐電休克聯合利培酮治療流浪難治性精神分裂癥患者的臨床對照研究

李啟斌,陶領鋼,石順治,劉 訓

(1. 廣西桂林市精神衛生中心，廣西 桂林 541001；2. 桂林醫學院,廣西 桂林 541001)

難治性精神分裂癥(TRS)是精神科的疑難病癥及治療難點之一,約有30%的TRS對藥物療效差或完全無效,甚至惡化[1]。Remington等[2]認為抗精神病藥物聯合無抽搐電休克(MECT)是治療TRS較好的增效策略。國外有研究已經顯示重復經顱磁刺激(rTMS)對陽性癥狀(尤其幻聽)、陰性癥狀有治療效果[3-4],國內也有研究發現rTMS聯合抗精神病類藥物在治療精神分裂癥中是一種具有一定療效的新選擇[5],但對TRS治療的國內報道甚少。本研究探討了rTMS聯合利培酮與MECT聯合利培酮治療流浪TRS患者的臨床療效和安全性,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2013年5月—2016年5月在桂林市精神衛生中心救助科住院的90例流浪TRS患者。入組標準:①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)中精神分裂癥診斷標準；②符合TRS的定義標準[6]，患者過去5年至少用過3種抗精神病藥,其中2種化學結構不同,每種藥物治療不少于6周,治療劑量充分而精神癥狀無明顯改善；③年齡18～65歲,陽性癥狀和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分；④均符合MECT、rTMS的治療適應證，無禁忌證。排除患有嚴重軀體疾病者，酒精或藥物濫用者，妊娠或哺乳期婦女，有利培酮等藥物過敏史者。所有受試者取得桂林市精神衛生中心醫學倫理委員會同意及批準。將90例流浪TRS患者隨機分為2組：研究組45例,男25例,女20例；年齡17～58(28±9.2)歲；病程5～17(8.7±3.3)年。對照組45例,男26例,女19例；年齡18～60(30±9.7)歲；病程6～19(7.5±3.3)年。2組性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 研究方法

2組均予利培酮(商品名：思利舒，徐州恩華藥業公司生產)治療，劑量4～6 mg/d，治療8周以上。在此基礎上，研究組采用武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司生產的rTMS治療儀治療,將儀器的線圈放置于患者的左前額處且和頭皮相切,按照80%～110%MT的閾刺激強度刺激患者的左側額葉背外側,頻率20 Hz,20 min/d,5次/周,8周為1個療程。對照組采用美國SOMATICS公司生產的醒脈通MECT治療儀治療,每周行2～3次(治療后期可視情況每周1次)MECT治療,8～12次為1個療程。

1.3 觀察項目

①采用PANSS量表評估療效。療效評定:PANSS減分率>75%為痊愈,>50%～75%為顯效,25%～50%為好轉,<25%為無效。總有效率=(痊愈例數+顯進例數)/總例數×100%。減分率計算公式:(治療前評分-治療后評分)/治療療前評分×100%。量表評定一致性檢驗為KAPPA=0.81。②評估2組不良反應。分別于rTMS、MECT治療前及治療1，2，4，8周末進行PANSS量表評定，并采用韋氏記憶量表(WMS)中的再認、圖片、聯想及背數4個項目進行記憶測定。血常規每1周查1次,血生化(包括肝腎功能、血糖等)、心電圖、腦電圖每4周查1次。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1

2組病例脫落情況 研究組無脫落；對照組脫落2例,1例行MECT治療第4次結束后因為上呼吸道感染、檢查血常規WBC增高而中斷治療,1例因為急性胃腸炎腹瀉中斷治療。2組脫落率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2

2組臨床療效比較 治療后,研究組治療有效率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注:①與對照組比較,2=0.045，P>0.05。

2.3

2組治療前后PANSS評分比較 治療后2組PANSS總分及各因子分均顯著下降(P均<0.05)，且隨著治療時間的延長PANSS總分及各因子分呈現顯著下降趨勢(P均<0.05)，2組間同期比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.4

2組治療前后WMS評分比較 對照組在治療第1周末WMS再認、圖片、聯想及背數4個項目

表2 2組治療前后PANSS量表評分比較分)

注:①與治療前比較，P<0.05。

評分較治療前顯著降低(P均<0.05),但治療2，4，8周末WMS評分與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；研究組治療前后WMS各項目評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組間WMS評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后WMS再認、圖片、聯想、背數評分比較分)

注:①與治療前比較，P<0.05。

2.5

2組治療安全性比較 2組治療后體格檢查及實驗室檢查(包括血常規、血生化、心電圖、腦電圖、腦CT等)均未見明顯異常。2組治療后一過性頭痛、頭暈、惡心、嘔吐發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。對照組記憶受損率明顯高于研究組(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應情況比較 例(%)

注:①與對照組比較,2=4.01，P<0.05。

3 討 論

TRS患者存在持續的陽性及陰性精神癥狀,妨礙社交適應的怪異行為，抗精神病藥物治療效果差或完全無效,甚至惡化[7]。陰性癥狀作為精神分裂癥的核心癥狀群,是疾病慢性化、病程遷延及導致精神殘疾的主要原因,其病理過程可能與神經元細胞退行性病變及大腦皮質萎縮有關,病變發展一般不可逆轉,至今仍缺乏明確有效的治療方法[8-9]。

臨床目前對TRS的治療仍以藥物治療為主,經典抗精神病藥對陰性癥狀的療效欠佳,且不良反應較多，非典型抗精神病藥物對陰性癥狀的療效仍然欠理想，但不良反應較小。但Bondolfi等[10]研究認為利培酮對氯氮平阻抗或不能耐受的慢性TRS患者耐受性好而且有效,利培酮可用于拒絕血常規監測及有氯氮平禁用指征的TRS患者。Ramington等[11]認為藥物合并MECT治療患者TRS時無痛苦體驗,依從性大大增加，是一個較好的增效策略。

對記憶的影響是MECT治療主要的不良反應,其發生率和嚴重程度與MECT的治療技術如電極的放置、電極的類型、電刺激的強度及ECT的治療頻率有關[12],但研究結果不一致。Prudic等[13]和潘能榮等[14]發現MECT可引起患者的近事記憶障礙,但是可逆的,經2～3 d可恢復正常。譚立文等[15]也發現MECT對患者的記憶有短暫、可逆的影響,在治療結束后1周內能恢復。謝勇等[16]認為8次或12次MECT對TRS的短期療效、不良反應的影響無差別,對MECT治療的頻率和次數應個體化,即在病情穩定后,應逐漸降低頻率和減少次數。

本研究顯示,合并MECT治療4周末、8周末后PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分均較合并治療前顯著下降,與Tang等[17]的研究結果相一致。說明MECT能提高治療TRS患者的療效,不良反應輕微,安全性高。本研究發現MECT雖然對患者記憶有影響,但是短暫的、可逆的,在治療結束后1周內能恢復。

TMS是近20年開展起來的一種新的神經電生理技術,TMS在治療躁狂癥、抑郁癥、強迫癥及精神分裂癥等精神疾病中有極大的潛在價值。關于TMS用于治療慢性精神分裂癥的臨床效果存在爭議,有研究顯示TMS治療慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀時,患者陰性癥狀得到一定程度的改善,患者的陽性癥狀會加重；也有研究認為TMS治療慢性精神分裂癥,能明顯改善患者的陰性癥狀,患者的陽性癥狀不加重[18]。rTMS是TMS三種刺激模式之一，是在TMS基礎上發展起來的,有低頻率、刺激次數少的特點,并有無痛、無損傷、操作簡便、安全可靠等優點。rTMS與TMS不同點在于前者在大腦神經元不應期也能夠進行刺激,能更多地興奮水平走向的聯接神經元,產生興奮性突觸后電位總和,使大腦皮質之間的興奮抑制聯系失去平衡。運用rTMS刺激大腦的不同部位,如對前額葉的刺激可以改善患者的精神狀態和認知功能,對顳葉的刺激可以改善患者的語言功能等。還有rTMS的不同頻率刺激可能對大腦皮質代謝及腦血流有不同影響,高頻刺激可能導致大腦皮質局部代謝水平增高,而低頻刺激可能降低大腦皮質局部代謝水平。目前,有研究報道提示低頻率rTMS作用左側前額葉皮質可以改善幻聽癥狀[19]；有研究表明rTMS對腦內神經遞質及其傳遞、不同腦區內多種受體包括5-羥色胺(5-HT)、N-甲酰-D-門冬氨酸(NMDA)等受體及調節神經元興奮性的基因表達有明顯影響[20]，提示采用rTMS治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀。國外有研究表明 rTMS 通過快速變化的磁場影響神經細胞活動,與抗精神病藥物合用可提高療效[21],由于rTMS是非侵入性治療,患者耐受性好。故抗精神病藥聯合rTMS方案給臨床治療TRS提供了一種新的途徑。

本研究中,rTMS組采用左側額葉背外側,頻率20 Hz刺激治療,連續8周干預后,顯示PANSS幻聽評分、陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀各項評分均顯著下降,而且各項評分與MECT組之間比較差異均無統計學意義,而不良反應發生較MECT組更少。提示rTMS對難治性精神分裂癥的陽性及陰性精神癥狀治療效果顯著,與MECT治療效果無差異,且不良反應較少,是一種安全有效的臨床治療方法,可在臨床運用。

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