以咳嗽咳痰首發的合并多種自身免疫性疾病1例并文獻復習*

左迪迪，李 超，王桂俠△

(吉林大學白求恩第一醫院:1.內分泌與代謝科；2.二部普外科，長春 130000)

自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)是指機體對自身組織或細胞成分產生病理性免疫應答，進而引起組織損害和器官功能障礙的一組疾病。包含以自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)、自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid disease，AITD)為代表的器官特異性疾病，和以系統性紅斑狼瘡等為代表的系統性疾病。多種AD可同時發病，也可前后發病。本文探討臨床所見1例支氣管哮喘合并原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、橋本甲狀腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)病例，旨在了解三者之間的關系及同時存在時的診治特點，以提高對AD的認識。

1 臨床資料

患者，女，42歲，3年內先后在本院不同科室住院3次。第1次因“發熱、咳嗽、咳痰15 d，加重伴喘息3 d”于2013年4月入住呼吸科?；颊呓?年常于感冒時出現咳嗽癥狀，應用“止咳及消炎藥物”可緩解，但癥狀易反復。15 d前“感冒”后出現發熱、咳嗽、咳痰癥狀，應用相關藥物后癥狀未見明顯好轉。3 d前上述癥狀加重，并出現喘息癥狀。既往有多種藥物過敏史(應用阿奇霉素時惡心，應用雙黃連時出現周身皮疹，青霉素皮試處出現紅暈)。其母親亦有青霉素過敏史，否認食物過敏史，否認高血壓、冠心病、糖尿病病史，否認結核、肝炎等傳染病史，否認吸煙、飲酒史。查體聽診雙肺可聞及哮鳴音。肺部CT見雙肺散在炎變，肺功能檢查提示輕度混合型通氣功能障礙，1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預計值68.00%，肺活量(vital capacity，VC)占預計值71.00%，支氣管舒張試驗陽性，改善率15.00%。天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)42.10 U/L，丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)51.10 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)132.20 U/L，γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyltransferase,GGT)266.60 U/L。診斷為雙肺肺炎、支氣管哮喘急性發作期，行抗感染、解痙平喘等治療后患者好轉出院。囑患者使用布地奈德氣霧劑控制哮喘發作，并定期復查肝功能。第2次患者因“發現肝功能異常2年，加重10 d”于2015年11月入住肝膽內科。肝功能檢測顯示：AST 59.40 U/L，ALT 83.30 U/L，GGT 243.50 U/L，ALP 165.90 U/L；免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G 18.70 g/L，IgA 5.08 g/L，IgM 7.29 g/L，抗核胞膜糖蛋白210抗體(抗gp210抗體)陽性；促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)25.00 μIU/mL，游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)7.66 μIU/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-TPOAb) 600.00 IU/mL。甲狀腺彩超見甲狀腺右葉數個結節，較大者約11.10 mm×6.20 mm，呈實質低回聲，雙側頜下及雙側頸部見多個小淋巴結節。肝活檢病理診斷報告：肝細胞水樣變性，中度點灶狀壞死，局部肝竇擴張，匯管區擴張及纖維化，輕度界面炎，部分匯管區膽管破壞變性，小膽管增生明顯，間質內可見大量淋巴細胞、漿細胞及散在嗜酸性粒細胞浸潤。診斷為PBC、支氣管哮喘、HT，給予熊去氧膽酸片(250 mg口服，每天2次)及優甲樂(25 μg口服，每天1次)治療。第3次患者因“咳嗽、咳痰、喘息2年余，加重1周”于2016年3月入住呼吸科。聽診雙肺可聞及哮鳴音；肺部CT見雙肺少許炎變。肺功能顯示FEV1占預計值72.00%，VC占預計值77.00%；氣道總阻力增高，支氣管舒張試驗陰性。甲功五項測定：游離T3 2.66 pmol/L，游離T4 10.78 pmol/L，anti-TPOAb 388.90 IU/mL。診斷為雙肺肺炎、支氣管哮喘急性發作期、PBC、HT，給予抗感染、解痙平喘等對癥支持治療后，患者癥狀好轉出院。

2 討 論

AD發病機制復雜、病因不明，多種AD在早期癥狀不典型，同時存在時診斷、治療有一定難度。既往有文獻報道了支氣管哮喘合并AITD的病例，以及原發性硬化性膽管炎合并AITD的病例，但少見三者合并出現的報道。本病例既包含了以上三種疾病，同時三者在診斷和治療方面也存在互為因果、相輔相成的關系。

支氣管哮喘不是AD，但其發病與免疫系統密切相關，具有過敏體質、相關家族史的個體是支氣管哮喘的高發人群。AILD包括PBC、自身免疫性肝炎和原發性硬化性膽管炎。PBC多見于中年女性，以乏力、皮膚瘙癢為主要臨床表現，晚期可并發肝功能失代償及門靜脈高壓。PBC患者常合并有其他類型AD[1]，有研究對1975-2012年361例PBC患者進行了隨訪，有61.22%的患者(221/361)至少合并一種肝外AD，最常見的是AITD[2-4]。常見的AITD包括Graves病和HT。其患者血液中存在多種針對甲狀腺的抗體，最主要的是甲狀腺球蛋白抗體和TPOAb。在AITD不同臨床階段，TPOAb水平不同，臨床緩解期患者的TPOAb水平均低于疾病初發期，臨床醫生可根據動態變化判斷AITD的治療效果[5]?；仡櫛静±?，患者同時合并有三種與自身免疫相關的疾病，因PBC和HT處于早期且本身癥狀不典型，因此只表現了支氣管哮喘的臨床癥狀?；颊呒皶r檢查了肝功能、甲狀腺功能、甲狀腺彩超，從而確診了PBC和HT，有效避免了漏診。

各種AD在治療方面也有著盤根錯節的復雜關系。1944年Fainberg認識到甲狀腺功能亢進可導致支氣管哮喘發作或加重[6]，因此甲狀腺功能減退合并支氣管哮喘的患者補充甲狀腺素可能會誘發或加重支氣管哮喘。本病例中患者在確診了HT之后開始服用優甲樂(25 μg，每天1次)，半年后支氣管哮喘復發。至于復發的原因，可能是由于氣候、環境等不可控因素，也可能是由于過度補充了甲狀腺激素誘發了支氣管哮喘。但是復查結果提示該患者甲狀腺功能和肺功能正在好轉，此時應維持原最小劑量，并嚴格檢測肺功能和甲狀腺功能，根據結果調整甲狀腺素片的劑量。熊去氧膽酸是PBC首選藥物，而對于早期患者，布地奈德聯合熊去氧膽酸治療效果顯著[7]。因此PBC與支氣管哮喘二者合并出現時，該藥為首選治療藥物。

AD多癥狀不典型，兩種及以上疾病同時存在時，診斷有一定的難度。因此當確診某種AD時，應及時行甲狀腺功能、肝功能、肺功能等及相應的抗體檢測，可有效避免漏診。同時還要了解兩病甚至多病存在時的治療特點，充分認識各種疾病治療用藥之間的相互關系，注意統籌兼顧，謹防治療不當延誤病情。

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