甲磺酸伊馬替尼致間質性肺炎1例報告

侯麗麗, 張鵬宇 , 朱 蕾 , 張 旻 , 郭海英, 周 新, 李 強*

1. 上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸科，上海 200080 2. 復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海 200032

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)是酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，用于治療Ph+慢性粒細胞白血病[1]及轉移性或手術無法切除的惡性胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)。在臨床應用中，IM可導致惡心、嘔吐、水鈉潴留、肝功能損害、肌痛及肌陣攣等不良反應[1-2]。IM較少見的呼吸系統不良反應為肺水腫、胸腔積液，極少見的不良反應為IM相關性間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)。我科近期收治1例IM治療GIST導致的ILD患者，現報告如下。

1 病例資料

患者男性，64歲，因“間斷性咳嗽2個月”于2016年11月25日入住上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸科。患者2016年9月無明顯誘因出現間斷性咳嗽，咳少量白色黏痰，無發熱、胸悶、胸痛、咯血等不適。門診予以抗感染、止咳化痰治療未見明顯好轉，胸片檢查提示“雙肺肺炎”，遂收入呼吸科病房。用藥史：2014年8月行小腸間質瘤切除術，2014年10月開始口服“IM 400 mg/d”，治療3個半月后，因罹患乙型肝炎，出現嚴重肝功能損害，遂停服IM；2016年7月小腸間質瘤復發，2016年8月再次口服“IM 400 mg/d”至今。入院查體：體溫37.1℃，心率80次/min，呼吸22次/min，血壓136/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；胸廓對稱，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；腹軟，平坦，腹壁可見一陳舊性手術疤痕；雙下肢未見水腫。實驗室檢查：pH 7.4、PO296 mmHg、PCO241 mmHg、SaO297%；乙肝核心抗體、e抗體、表面抗原(+)；細胞角質蛋白19片段 CYFRA211為5.47 ng/mL(輕度升高)，糖類抗原(CA)199、CA125、鱗癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常；抗核抗體譜、可提取可溶性核抗原抗體、中性粒細胞胞質抗體、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O陰性，CD4/CD8 2.75，抗心磷脂抗體陰性；血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、凝血常規、生化常規(包括肝腎功能、電解質、肌酸激酶等)均正常；痰微生物學檢查、痰真菌涂片及培養、痰找濃縮集菌、真菌-D-葡聚糖、內毒素鱟定量測定、呼吸道感染病原體IgM檢測、降鈣素原(PCT)均未見明顯異常。

2016年11月28日胸部CT(圖1A、1B)示：雙肺見斑片狀、條索狀不規則影，邊界模糊欠清晰；氣管前腔靜脈后、主肺動脈窗、主動脈弓旁見多發腫大的淋巴結影。為排除間質瘤轉移可能，行支氣管鏡肺泡灌洗并行縱隔淋巴結經纖維支氣管鏡針吸活檢術(TBNA)術，未見明顯轉移征象。肺功能檢查提示肺通氣功能正常，彌散功能中度減退，CO彌散量(TLco)實測值/預計值為56.9%。入院后予止咳、化痰、抗感染等治療，癥狀未見明顯好轉。患者口服IM 3個月余，考慮可能為IM所致ILD，遂囑患者停服IM，并口服潑尼松20 mg/次(2次/d)1個月。2017年1月6日胸部CT復查示：雙肺散在斑片狀影較前略吸收，繼續口服潑尼松10 mg/次(2次/d)3個月，2017年3月22日復查胸部CT(圖1C、1D)，示雙肺斑片狀影較前減少，雙肺散在細網狀及條索影。肺功能復查示：肺通氣功能正常，彌散功能正常，TLCO實測值/預計值為85.0%。

圖1 該例患者治療前后胸部CT

A,B：2016年11月28日胸部高分辨CT示雙肺斑片狀、纖維條索影，支氣管牽拉擴張，縱隔內淋巴結增大；C,D：2017年3月22日胸部高分辨CT示雙肺斑片影較前吸收，散在細網格及條索影

2 討 論

IM相關性ILD發病率很低。日本一項[3]包含約5 500例用IM治療慢性粒細胞白血病或GIST患者的研究發現，IM致ILD的發病率約為0.5%。通過檢索近15年IM導致ILD的病例報道，發現國外大約有19篇，國內僅有3篇。IM致ILD的平均用藥劑量400 mg/d，平均用藥時間49 d[3]。另有1例報道中，患者停服IM兩周后出現ILD[4]。

IM相關性ILD的發病患者以男性居多，危險因素包括吸煙史、低蛋白血癥、既往肺間質纖維化(IPF)、結核分枝桿菌感染及慢性阻塞性肺疾病等基礎性肺病患病史[5-6]。IM致ILD可能有基因易感性[3]。然而，IM致ILD的機制目前尚未闡明，部分文獻將其歸因于藥物的超敏反應[7]。IM治療GIST的機制為抑制c-kit或PDGFR基因突變導致的酪氨酸激酶激活。c-kit主要表達于肥大細胞、干細胞、皮膚黑色素細胞及腸道Cajal間質細胞[8]，腹瀉、皮疹及水腫等不良反應與c-kit的抑制密切相關。c-kit也表達于組織損傷修復過程中的成纖維細胞[9]，與機體纖維化過程有關。研究[10]顯示，肥大細胞中的c-kit參與閉塞性細支氣管炎發病，但c-kit抑制致機體ILD目前鮮見文獻報道。血小板源性生長因子(PDGF)是一種促有絲分裂因子，可能影響肺纖維化過程。PDGF受體(PDGFR)抑制導致肺損傷[11]，由此引起漸進性肺纖維化及肺組織重塑，可能與IM相關性ILD的發病相關。然而，目前亦鮮見支持PDGFR抑制直接參與IM相關性ILD發病的報道，相關機制有待進一步探討。

IM相關性ILD的主要治療方法為停服IM及選擇性應用糖皮質激素。停服IM后，部分IM相關性ILD明顯好轉[12-13]。關于激素的應用，目前尚未明確最佳療程及劑量。總結文獻，目前主要有4種激素使用方法：(1)起始較高劑量、長療程，如起始使用大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉(1 g/d)靜脈注射3 d，然后潑尼松40 mg/d并逐漸減量，總療程1年[4]；(2)起始較高劑量、短療程，如1例間質性肺炎型IM相關性ILD的治療起始使用潑尼松50 mg/d，12 d后呼吸系統癥狀、肺功能及胸部CT表現均明顯好轉[14]；(3)起始較低劑量、短療程，如Rajda等[15]在兩周內將潑尼松的劑量由6 mg/d逐漸增至30 mg/d，2個月后患者呼吸困難及肺部影像學表現均明顯好轉；(4)由于原發病復發需繼續使用IM的患者，同時使用低劑量糖皮質激素可以有效預防IM相關性ILD的再發[14,16]。

本例報告中排除了致ILD的其他因素，且高分辨CT(HRCT)表現為雙肺磨玻璃樣斑片狀影、結節樣變、小葉間隔增厚、細網格樣改變，支持IM相關性ILD。予停用IM及小劑量潑尼松口服3個月余，癥狀及影像學表現明顯好轉，支持既往文獻報道中的起始較低劑量、短療程治療方案。

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