長鏈非編碼RNA在肝細胞肝癌中的研究進展

馬 杰， 張 莉， 向作林

1. 復旦大學附屬中山醫院放療科，上海 200032 2. 同濟大學附屬東方醫院放療科，上海 200120

肝細胞肝癌(HCC)是肝癌中最常見的病理類型。在世界范圍內，肝癌患者死亡率在所有癌癥總死亡率中排第2位。特別是在東亞、東南亞、非洲及歐洲南部，肝癌的發病率、死亡率仍呈上升趨勢[1]。中國每年肝癌發病和死亡患者約占全球的一半[2]。傳統手術治療對于部分HCC患者的病情改善有明顯療效，但相當數量的患者對治療不耐受，遠期復發進展。因此，作為未來精準治療的關鍵，HCC相關調控因子成為目前研究的重點。

現代基因學研究[3]發現，人類基因組中只有不到2%的基因序列編譯蛋白質，超過90%的序列可轉錄為非編碼RNA。早期觀點認為非編碼RNA是翻譯的“噪聲”，不行使功能。近年來，隨著高分辨率芯片及高通量測序技術的發展，人們發現長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)不僅起轉錄干擾作用，而且是基因調控中不可或缺的部分。越來越多的研究表明，非編碼RNA在疾病發展過程中起著重要作用。在HCC中，lncRNA的調控作用越發引起關注。

LncRNA是一類長度超過200nt的內源性RNA，在表觀遺傳水平、轉錄過程中發揮了重要的調控作用。根據與鄰近編碼RNA的位置關系，lncRNA可分為5類：正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內含子源性lncRNA、基因間lncRNA。LncRNA空間和組織形式上的多樣性使其有多種功能[4]。在細胞核內，lncRNA可以參與染色質的相互作用、轉錄調控與RNA加工過程；在細胞質內，lncRNA在轉錄產物的修飾、翻譯過程的調節與信號通路的調控中扮演重要角色。由于lncRNA長度大于200 nt，可以折疊為復雜的高級結構，其作用模式在多種情況下脫離了作為核苷酸序列的一級結構基礎(與同源RNA序列直接結合)，而偏向了二級或更高級結構[5]。目前，已有多篇文獻報道，HCC相關的lncRNA以多種形式參與HCC進展調控，但由于lncRNA高級結構和作用形式的復雜性和未知性，其在HCC中的調控作用尚需深入探討。本文就lncRNA在HCC中的研究進展進行綜述。

1 LncRNA在HCC發生中的作用

HCC的發生涉及病毒感染、基因調控失調、遺傳變異等多種因素。乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)是乙型肝炎病毒(HBV)致癌效應的重要載體[6]。有研究[7-8]證實，lncRNA HULC在HBX誘導下表達上升；作為HBV的下游靶點，其在肝硬化、HCC發生過程中發揮了調控作用。但也有研究[9]顯示，在HBV陰性患者的癌組織中，HULC依然高表達。該研究還發現，HULC可通過細胞外調節蛋白激酶(ERK)提高YB-1蛋白的磷酸化水平，使YB-1從YB-1/mRNAs復合物中釋放，進而激活Cyclin D1、Cyclin E1、MMP3等致癌相關mRNA的表達，誘導HCC的發生。正常細胞的晝夜節律異常是腫瘤發生的重要誘因，CLOCK復合體參與管控細胞晝夜節律。研究[10]顯示，HULC可以改變HCC細胞內CLOCK的表達模式、延長其表達周期，干擾細胞節律，促進HCC發生。以上研究說明，HULC在HCC發生過程中調控有多樣性。

LncRNA HOTAIR與多個類型腫瘤的發生發展及臨床預后密切相關。在HCC細胞中，FOXC1可通過結合HOTAIR上游區域而激活其表達，激活的HOTAIR繼而通過占據miR-1結合位點來負性調節miR-1對下游的調控，發揮其促癌效應；miR-1還能通過直接結合HOTAIR序列來負性調控HOTAIR，構成一個負性反饋環路[11]。Bmi-1是miR-218的下游靶點，作為原癌基因在腫瘤形成與腫瘤干細胞特性的維持中發揮重要作用[12-14]。Fu等[15]研究發現，HOTAIR通過招募EZH2于miR-218啟動子位點來沉默其表達，增強下游Bmi-1編譯，從而抑制P14ARF和P16Ink4a 信號通路，促進HCC形成。HOTAIR還可抑制CREB、P300、RNA polⅡ募集于SETD2的啟動子位點，降低SETD2的表達和磷酸化水平，誘導HCC干細胞的分化[16]。HOTAIR在肝腫瘤干細胞特性的維持和分化方面具有重要意義。

單核苷酸多態性(SNP)是人類可遺傳變異中最常見的一種，lncRNA相關SNP參與HCC的發生。在中國人群中，rs920778C > T多態性與HOTAIR的高表達相關，影響HCC的易感性和增殖能力[17]；在中國漢族人群中，rs145204276多態性與HCC易感性相關，rs145204276多態性可能通過干預lncRNA GAS5啟動子區甲基化水平而影響其對HCC細胞凋亡的抑制作用，進而促進HCC的發生[18]。

2 LncRNA在HCC發展中的調節

HCC的發展主要包括腫瘤細胞的增殖和轉移。在HCC發展過程中，腫瘤血管生成是維持其高代謝水平的基礎，鞘氨醇激酶1(Sphk1)參與這一過程。HULC通過競爭性隔離miRNA-107的作用，上調E2F1表達水平，促進SPHK1的表達，進而調控腫瘤血管形成[19]。脂質代謝相關因子已被證實與腫瘤的轉移起始有很強的相關性[20]，而HULC可以通過HULC/miR-9/PPARA/ACSL1/cholesterol/RXRA正反饋環路擾亂HCC細胞的正常脂質代謝[21]。因此，HULC可能通過脂質代謝相關途徑參與HCC的轉移。在缺氧狀態下，HCC細胞中組蛋白H3、H4的乙酰化水平會下降，lncRNA LET的表達也隨之受到抑制；同時，下調的lncRNA LET會通過干擾低氧誘導因子-1α(HIF-1α)mRNA的翻譯來影響HIF-1α的表達量和穩定性，從而誘發缺氧相關的癌細胞轉移[22]。

腫瘤干細胞自我更新行為在腫瘤的轉移、復發以及異質性形成過程中具有重要意義。LncTCF7是一種在HCC和肝腫瘤干細胞中高表達的lncRNA，目前發現其在肝腫瘤干細胞的自我更新和腫瘤擴散過程中有調控作用。LncTCF7通過募集SWI-SNF復合體于TCF7的啟動子上，激活Wnt通路來促進HCC的發展[23]。LncBRM同樣在HCC細胞及腫瘤干細胞中高表達，可以與BRM蛋白交聯以啟動BRG1/BRM交換，從而通過BRG1嵌入式BAF復合體來激活YAP1通路，使HCC干細胞維持自我更新和HCC發生[24]。除此之外，lncRNA DANCR與miRNA競爭性結合CTNNB1 的mRNA序列，通過調控CTNNB1表達來調控影響HCC干細胞特性[25]。

表觀遺傳學改變在HCC發展中同樣具有重要作用。據報道，在亞砷酸鹽誘導形成的HCC細胞內，lncRNA MALAT1與HIF-2α顯著高表達并能增強腫瘤細胞的轉移侵襲能力。其中，MALAT1可以通過泛素-蛋白酶體途徑增強HIF-2α的表達；反之，HIF-2α對MALAT1具有轉錄調節作用，兩者構成一個反饋環路在HCC發展中發揮作用[26]。LncRNA GIHCG通過募集EZH2及DNMT1來上調miR-200b/a/429啟動子區域組蛋白H3K27的三甲基化和DNA甲基化水平，進而沉默miR-200b/a/429表達，促進HCC細胞的增殖和轉移[27]。LncRNA PCAT-14通過誘導miR-372啟動子甲基化而沉默miR-372的表達，從而調控ATAD2和Hedgehog通路表達水平，促進HCC細胞的增殖和侵襲[28]。

大多數基因組拷貝數變異(CNVs)是基因組不穩定造成的，因此一部分CNVs具有致癌效應。癌細胞中多種CNVs位于非編碼區域，與lncRNA異常表達相關。在HCC中，lncRNA PRAL存在高頻的拷貝數缺失，而其通過結合HSP90蛋白促進HSP90與p53的結合，從而提高p53核內表達，促進腫瘤細胞的凋亡，發揮抑癌作用[29]。同樣，lncRNA TSLNC8在HCC中存在拷貝數缺失，而TSLNC8可通過與TKT和STAT3競爭，并誘導IL-6/STAT3通路失活，發揮抑癌作用[30]。LncRNA PRAL和TSLNC8拷貝數變異參與HCC的發生與發展。

研究[31]發現，一部分lncRNA是其他類型非編碼RNA的來源，與miRNA關系密切。LncRNA H19是miR-675的前體，而miR-675在HCC細胞的多種生物行為中扮演重要角色，比如通過Rb蛋白影響HCC細胞增殖，通過Twist1調節間充質-上皮細胞轉化(MET)過程等，干預HCC發展[32]。除此之外，H19在HCC細胞中的促增殖作用還可以通過抑制PHB1表達來實現，PHB1通過與CTCF的作用可以反向調控H19的表達。H19與PHB1構成的作用環路在HCC中發揮作用[33]。

以往認為惡性腫瘤轉移是腫瘤發展的晚期階段，但越來越多的證據表明，在腫瘤發展的早期，甚至原發灶腫瘤未形成時，腫瘤細胞可能已經發生了轉移[34]。上皮細胞-間充質轉化(EMT)是上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的過程，與腫瘤的轉移侵襲行為密切相關。目前發現部分lncRNAs參與這一過程，詳見表1。

表1 通過EMT增強HCC細胞侵襲轉移能力的lncRNA

3 LncRNA在HCC預后中的價值

HCC的預后相關指標與lncRNA的表達關系密切。Yuan等[47]在215例HCC患者中發現，癌組織中的MVIH高表達與無復發生存率(RFS，P<0.001) 和總存活率(OS，P=0.007)較低明顯相關，而且組織中MVIH高表達是患者低RFS的獨立危險因素。研究[48]通過分析110例接受肝移植術后HCC患者的臨床數據發現，HCC組織中HOTAIR高表達可作為HCC復發的獨立預后因素[風險比(HR)=3.564，P=0.001]；尤其是在米蘭標準所定義的適合行肝移植術指標范圍以外的患者中，HOTAIR高表達組RFS患者更低。Yang等[49]在240例HCC患者中發現，HULC異常高表達與OS(HR=0.885，P=0.023)和無病生存率[DFS, HR=0.913，P=0.045)]相關；H19過表達是HCC患者DFS的危險因素(HR=1.071，P=0.022)，在HBV陽性的HCC患者中，H19呈現高表達趨勢(OR=1.14，P=0.037)。MEG3高表達同樣與HCC的預后相關。研究[50]入組的72例HCC病例中，MEG3高表達組DFS、OS優于低表達組(P<0.05)，其表達量可以作為HCC患者的獨立預后因素(P=0.038)。研究[41]通過比較102例HCC組織和21例正常肝組織，發現ZEB1-AS1高表達者OS(P=0.017)和DFS(P=0.013)降低，說明ZEB1-AS1異常表達是患者生存率的獨立預測因素。

4 LncRNA在HCC治療中的前景

腫瘤細胞的自噬現象與腫瘤耐藥性的關系是目前研究的熱點。前期已有學者發現腫瘤細胞的自噬與化療敏感性形成有關[51]。轉錄因子SP對HULC具有調控作用，HULC可通過穩定Sirt1來誘導自噬行為，削弱HCC的化療敏感性[52]。因此，二甲雙胍這類可降低SP及其管控基因表達的藥物具有增強化療效果的潛力[53]。HOTAIR在HCC中可以通過上調ATG3和ATG7的水平誘導自噬的發生[54]。另外，研究[55]還發現，部分基于胞外囊泡進行轉運的lncRNA與HCC化療敏感性的改變關系密切，如lincRNA-ROR。lncARSR通過胞外囊泡向周圍組織傳遞腎癌耐藥性改變的信號[56]。LncRNA對HCC細胞化療敏感性的影響也可能通過胞外囊泡形式傳遞給周圍癌細胞，HCC細胞中經胞外囊泡轉運的lncRNA如TUC339，同樣可以改變腫瘤表型[57]。

以外源lncRNA對相關調控通路進行干擾也是有潛力的治療手段。研究[58]利用MS2病毒樣顆粒(VLPs)與GE11多肽交聯，成功構建了MEG3運載體，其經網格蛋白介導的內吞作用，靶向作用于EGFR陽性的HCC細胞。外源導入的MEG3在胞內通過增強p53及下游GDF15的表達，降低MDM2表達，進而抑制HCC細胞的增殖。研究結果顯示了lncRNA與生物工程結合應用于HCC治療的潛在價值。

近年來，免疫治療成為腫瘤學治療領域的熱點，是癌癥治療探索過程中的里程碑。LncRNA在免疫調控方面的重要作用顯示其在免疫治療中的應用價值[59]，如lncEGFR特異性結合EGFR，通過阻斷其與c-CBL的相互作用及隨后的泛素化來穩定EGFR的表達，引起調節性T細胞的分化、細胞毒性T細胞的抑制以及HCC的發展[60]。通過靶向調節lncRNA來協助免疫治療具有較高的潛力。

5 總結和展望

在中國，HCC的發病率和死亡率非常高，故針對HCC相關的研究顯得尤為迫切。前期的研究成果和臨床新技術已在提高HCC療效方面取得了較為滿意的效果，但不同生理狀況和病理類型等個體化因素對療效和預后影響很大，故目前對于HCC的治療正向個體化、精準化的方向發展。LncRNA作為在腫瘤發展過程中起廣泛調控作用的因子，是個體化精準治療的重要一環。雖然目前對lncRNA在HCC中的作用還未充分了解，但最新發現的lncRNA TERRA與端粒酶之間的密切聯系和對端粒長度的監控作用顯示出lncRNA在腫瘤領域作用的深度[61- 62]。因此，lncRNA在HCC組織中的調控作用是今后研究的重點，也是臨床檢測、診斷和治療的潛在靶點。

[ 1 ] BERTUCCIO P, TURATI F, CARIOLI G, et al. Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality[J]. J Hepatol, 2017,67(2): 302-309.

[ 2 ] TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CACancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[ 3 ] ESTELLER M. Non-coding RNAs in human disease[J]. Nat Rev Genet, 2011,12(12):861-874.

[ 4 ] MA L, BAJIC V B, ZHANG Z. On the classification of long non-coding RNAs[J]. RNA Biol, 2014,10(6):924-933.

[ 5 ] GUTTMAN M, RINN J L. Modular regulatory principles of large non-coding RNAs[J]. Nature, 2012,482(7385):339-346.

[ 6 ] ZHANG X D, WANG Y, YE L H. Hepatitis B virus X protein accelerates the development of hepatoma[J]. Cancer Biol Med, 2014,11(3):182-190.

[ 7 ] ZHAO J, FAN Y, WANG K, et al. LncRNA HULC affects the differentiation of Treg in HBV-related liver cirrhosis[J]. Int Immunopharmacol, 2015,28(2):901-905.

[ 8 ] Du Y, KONG G, YOU X, et al. Elevation of highly up-regulated in liver cancer (HULC) by hepatitis B virus X protein promotes hepatoma cell proliferation via down-regulating p18[J]. J Biol Chem, 2012,287(31):26302-26311.

[ 9 ] LI D, LIU X, ZHOU J, et al. Long noncoding RNA HULC modulates the phosphorylation of YB-1 through serving as a scaffold of extracellular signal-regulated kinase and YB-1 to enhance hepatocarcinogenesis[J]. Hepatology, 2017,65(5):1612-1627.

[10] CUI M, ZHENG M, SUN B, et al. A long noncoding RNA perturbs the circadian rhythm of hepatoma cells to facilitate hepatocarcinogenesis[J]. Neoplasia, 2015,17(1):79-88.

[11] SU D N, WU S P, CHEN H T, et al. HOTAIR, a long non-coding RNA driver of malignancy whose expression is activated by FOXC1, negatively regulates miRNA-1 in hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Lett, 2016,12(5):4061-4067.

[12] JIANG L, LI J, SONG L. Bmi-1, stem cells and cancer[J]. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2009,41(7):527-534.

[13] XU C R, LEE S, HO C, et al. Bmi1 functions as an oncogene independent of Ink4A/Arf repression in hepatic carcinogenesis[J]. Mol Cancer Res, 2009,7(12):1937-1945.

[14] CHIBA T, MIYAGI S, SARAYA A, et al. The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Res, 2008,68(19):7742-7749.

[15] FU W M, ZHU X, WANG W M, et al. Hotair mediates hepatocarcinogenesis through suppressing miRNA-218 expression and activating P14 and P16 signaling[J]. J Hepatol, 2015,63(4):886-895.

[16] LI H, AN J, WU M, et al. LncRNA HOTAIR promotes human liver cancer stem cell malignant growth through downregulation of SETD2[J]. Oncotarget, 2015,6(29):27847-27864.

[17] LI H, TANG X M, LIU Y, et al. Association of functional genetic variants of HOTAIR with hepatocellular carcinoma (HCC) susceptibility in a Chinese population[J]. Cell Physiol Biochem, 2017,44(2):447-454.

[18] TAO R, HU S, WANG S, et al. Association between indel polymorphism in the promoter region of lncRNA GAS5 and the risk of hepatocellular carcinoma[J]. Carcinogenesis, 2015,36(10):1136-1143.

[19] LU Z, XIAO Z, LIU F, et al. Long non-coding RNA HULC promotes tumor angiogenesis in liver cancer by up-regulating sphingosine kinase 1 (SPHK1)[J]. Oncotarget, 2016,7(1):241-254.

[20] PASCUAL G, AVGUSTINOVA A, MEJETTA S, et al. Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36[J]. Nature, 2017,541(7635):41-45.

[21] CUI M, XIAO Z, WANG Y, et al. Long noncoding RNA HULC modulates abnormal lipid metabolism in hepatoma cells through an miR-9-mediated RXRA signaling pathway[J]. Cancer Res, 2015,75(5):846-857.

[22] YANG F, HUO X S, YUAN S X, et al. Repression of the long noncoding RNA-LET by histone deacetylase 3 contributes to hypoxia-mediated metastasis[J]. Mol Cell, 2013,49(6):1083-1096.

[23] WANG Y, HE L, Du Y, et al. The long noncoding RNA lncTCF7 promotes self-renewal of human liver cancer stem cells through activation of Wnt signaling[J]. Cell Stem Cell, 2015,16(4):413-425.

[24] ZHU P, WANG Y, WU J, et al. LncBRM initiates YAP1 signalling activation to drive self-renewal of liver cancer stem cells[J]. Nat Commun, 2016,7:13608.

[25] YUAN S X, WANG J, YANG F, et al. Long noncoding RNA DANCR increases stemness features of hepatocellular carcinoma by derepression of CTNNB1[J]. Hepatology, 2016,63(2):499-511.

[26] LUO F, SUN B, LI H, et al. A MALAT1/HIF-2alpha feedback loop contributes to arsenite carcinogenesis[J]. Oncotarget, 2016,7(5):5769-5787.

[27] SUI C J, ZHOU Y M, SHEN W F, et al. Long noncoding RNA GIHCG promotes hepatocellular carcinoma progression through epigenetically regulating miR-200b/a/429[J]. J Mol Med (Berl), 2016,94(11):1281-1296.

[28] WANG Y, HU Y, WU G, et al. Long noncoding RNA PCAT-14 induces proliferation and invasion by hepatocellular carcinoma cells by inducing methylation of miR-372[J]. Oncotarget, 2017,8(21):34429-34441.

[29] ZHOU C C, YANG F, YUAN S X, et al. Systemic genome screening identifies the outcome associated focal loss of long noncoding RNA PRAL in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2016,63(3):850-863.

[30] ZHANG J, LI Z, LIU L, et al. Long noncoding RNA TSLNC8 is a tumor suppressor that inactivates the interleukin-6/STAT3 signaling pathway[J]. Hepatology, 2018,67(1):171-187.

[31] HUANG M S, ZHU T, LI L, et al. LncRNAs and circRNAs from the same gene: masterpieces of RNA splicing[J]. Cancer Lett, 2017,415:49-57.

[32] HERNANDEZ J M, ELAHI A, CLARK C W, et al. MiR-675 mediates downregulation of Twist1 and Rb in AFP-secreting hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2013,20Suppl 3:S625-S635.

[33] RAMANI K, MAVILA N, KO K S, et al. Prohibitin 1 regulates the H19-Igf2 axis and proliferation in hepatocytes[J]. J Biol Chem, 2016,291(46):24148-24159.

[34] HUSEMANN Y, GEIGL J B, SCHUBERT F, et al. Systemic spread is an early step in breast cancer[J]. Cancer Cell, 2008,13(1):58-68.

[35] LI S P, XU H X, YU Y, et al. LncRNA HULC enhances epithelial-mesenchymal transition to promote tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinomaviathe miR-200a-3p/ZEB1 signaling pathway[J]. Oncotarget, 2016,7(27):42431-42446.

[36] XU Y, WANG B, ZHANG F, et al. Long non-coding RNA CCAT2 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma and promotes tumor metastasis by regulating snail2-mediated epithelial-mesenchymal transition[J]. Onco Targets Ther, 2017,10:1191-1198.

[37] QI H L, LI C S, QIAN C W, et al. The long noncoding RNA, EGFR-AS1, a target of GHR, increases the expression of EGFR in hepatocellular carcinoma[J]. Tumour Biol, 2016,37(1):1079-1089.

[38] YUAN J H, YANG F, WANG F, et al. A long noncoding RNA activated by TGF-beta promotes the invasion-metastasis cascade in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Cell, 2014,25(5):666-681.

[39] PAN Y, QIN T, YIN S, et al. Long non-coding RNA UC001kfo promotes hepatocellular carcinoma proliferation and metastasis by targeting alpha-SMA[J]. Biomed Pharmacother, 2017,87:669-677.

[40] DONG L, NI J, HU W, et al. Upregulation of long non-coding RNA plncRNA-1 promotes metastasis and induces epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma[J]. Cell Physiol Biochem, 2016,38(2):836-846.

[41] LI T, XIE J, SHEN C, et al. Upregulation of long noncoding RNA ZEB1-AS1 promotes tumor metastasis and predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma[J]. Oncogene, 2016,35(12):1575-1584.

[42] HUANG J F, GUO Y J, ZHAO C X, et al. Hepatitis B virus X protein (HBx)-related long noncoding RNA (lncRNA) down-regulated expression by HBx (Dreh) inhibits hepatocellular carcinoma metastasis by targeting the intermediate filament protein vimentin[J]. Hepatology, 2013,57(5):1882-1892.

[43] WANG T H, LIN Y S, CHEN Y, et al. Long non-coding RNA AOC4P suppresses hepatocellular carcinoma metastasis by enhancing vimentin degradation and inhibiting epithelial-mesenchymal transition[J]. Oncotarget, 2015,6(27):23342-23357.

[44] ZHANG L, YANG F, YUAN J H, et al. Epigenetic activation of the miR-200 family contributes to H19-mediated metastasis suppression in hepatocellular carcinoma[J]. Carcinogenesis, 2013,34(3):577-586.

[45] WANG T H, YU C C, LIN Y S, et al. Long noncoding RNA CPS1-IT1 suppresses the metastasis of hepatocellular carcinoma by regulating HIF-1alpha activity and inhibiting epithelial-mesenchymal transition[J]. Oncotarget, 2016,7(28):43588-43603.

[46] LIU F, YUAN J H, HUANG J F, et al. Long noncoding RNA FTX inhibits hepatocellular carcinoma proliferation and metastasis by binding MCM2 and miR-374a[J]. Oncogene, 2016,35(41):5422-5434.

[47] YUAN S X, YANG F, YANG Y, et al. Long noncoding RNA associated with microvascular invasion in hepatocellular carcinoma promotes angiogenesis and serves as a predictor for hepatocellular carcinoma patients’ poor recurrence-free survival after hepatectomy[J]. Hepatology, 2012,56(6):2231-2241.

[48] YANG Z, ZHOU L, WU L M, et al. Overexpression of long non-coding RNA HOTAIR predicts tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients following liver transplantation[J]. Ann Surg Oncol, 2011,18(5):1243-1250.

[49] YANG Z, LU Y, XU Q, et al. HULC and H19 played different roles in overall and disease-free survival from hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy: a preliminary analysis from gene expression omnibus[J]. Dis Markers, 2015,2015:191029.

[50] ZHUO H, TANG J, LIN Z, et al. The aberrant expression of MEG3 regulated by UHRF1 predicts the prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. Mol Carcinog, 2016,55(2):209-219.

[51] AMARAVADI R K, LIPPINCOTT-SCHWARTZ J, YIN X M, et al. Principles and current strategies for targeting autophagy for cancer treatment[J]. Clin Cancer Res, 2011,17(4):654-666.

[52] XIONG H, NI Z, HE J, et al. LncRNA HULC triggers autophagy via stabilizing Sirt1 and attenuates the chemosensitivity of HCC cells[J]. Oncogene, 2017,36(25):3528-3540.

[53] GANDHY S U, IMANIRAD P, JIN U H, et al. Specificity protein (Sp) transcription factors and metformin regulate expression of the long non-coding RNA HULC[J]. Oncotarget, 2015,6(28):26359-26372.

[54] YANG L, ZHANG X, LI H, et al. The long noncoding RNA HOTAIR activates autophagy by upregulating ATG3 and ATG7 in hepatocellular carcinoma[J]. Mol Biosyst, 2016,12(8):2605-2612.

[55] TAKAHASHI K, YAN I K, KOGURE T, et al. Extracellular vesicle-mediated transfer of long non-coding RNA ROR modulates chemosensitivity in human hepatocellular cancer[J]. FEBS Open Bio, 2014,4:458-467.

[56] QU L, DING J, CHEN C, et al. Exosome-transmitted lncARSR promotes sunitinib resistance in renal cancer by acting as a competing endogenous RNA[J]. Cancer Cell, 2016,29(5):653-668.

[57] KOGURE T, YAN I K, LIN W L, et al. Extracellular vesicle-mediated transfer of a novel long noncoding RNA TUC339: a mechanism of intercellular signaling in human hepatocellular cancer[J]. Genes Cancer, 2013,4(7-8):261-272.

[58] CHANG L, WANG G, JIA T, et al. Armored long non-coding RNA MEG3 targeting EGFR based on recombinant MS2 bacteriophage virus-like particles against hepatocellular carcinoma[J]. Oncotarget, 2016,7(17):23988-24004.

[59] ATIANAND M K, CAFFREY D R, FITZGERALD K A. Immunobiology of long noncoding RNAs[J]. Annu Rev Immunol, 2017,35:177-198.

[60] JIANG R, TANG J, CHEN Y, et al. The long noncoding RNA lnc-EGFR stimulates T-regulatory cells differentiation thus promoting hepatocellular carcinoma immune evasion[J]. Nat Commun, 2017,8:15129.

[61] RIPPE K, LUKE B. TERRA and the state of the telomere[J]. Nat Struct Mol Biol, 2015,22(11):853-858.

[62] ROAKE C M, ARTANDI S E. Approaching TERRA firma: genomic functions of telomeric noncoding RNA[J]. Cell, 2017,170(1):8-9.