糖尿病心血管自主神經病變機制及心血管結局*

曾圣強 綜述，肖春慶，朱 敏，吳延慶 審校

(南昌大學第二附屬醫院心血管內科 330006)

隨著人們飲食結構、生活方式的改變及城鎮化趨勢日益明顯，到2030年全球成人糖尿病人群將占世界人口的7.7%，約4.39億成人罹患糖尿病。2010～2030年間，發展中國家成人糖尿病患者將增長69%，而發達國家預計將增長20%[1]。毋庸置疑，糖尿病并發癥的發生率將明顯增加。糖尿病作為心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的危險因素，與冠狀動脈性心臟病的發生發展密切相關，其血管病變受到臨床醫師的普遍重視；而其對心血自主神經系統的損害卻普遍被忽略。糖尿病神經病變(diabetic neuropathies,DN)是1型及2型糖尿病患者的常見慢性并發癥。心血管自主神經病變(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)是一種廣泛對稱的多神經病變，屬于DN之一，有重要臨床意義。自主神經系統包括交感神經系統和副交感神經系統，兩者間的作用既相互獨立，又相互協調，可協同控制心率、心輸出量、心血管的收縮舒張及電生理活動。支配心臟及血管的自主神經纖維損傷可引起CAN并導致血流動力學紊亂，而在CAN的早期，甚至是亞臨床階段，主要表現為心率變異性(heart rate variability,HRV)下降[2]。

1 發病機制

糖尿病CAN的發病機制十分復雜，具體機制尚不清楚。其中涉及血糖控制情況、糖尿病病程影響、年齡相關的神經元退變，以及其他因素如血壓、血脂水平、體質量等多種因素的相互作用[3]，而高血糖是CAN病理過程的始動因素[4]。研究表明高糖毒性及受損的胰島素信號與其他危險因素的相互作用，可通過激活細胞多種信號途徑而影響細胞代謝活動。此種病理變化可導致神經纖維的節段性脫髓鞘改變、沃勒變性、微血管病變等結構性病變，同時也可引起背根神經節神經元凋亡，最終出現有髓鞘及無髓鞘的神經纖維的缺失而發生CAN[5]。

高糖毒性主要表現為高血糖誘導的氧化應激引起線粒體合成過多自由基，而抗氧化系統作用不足則可引起各種損傷信號途徑的激活。其中機制包括晚期糖基化終產物(advanced glycation end products,AGE)的形成增多，可溶性AGE受體下調，以及多元醇醛糖還原酶信號、環氧合酶2(COX-2)及多聚ADP-核糖聚合酶等的激活[6]。同時還伴隨著Na+/K+-ATP泵功能改變、過氧亞硝基亞合成及蛋白質硝化[7]；從而引起神經元活性、胞膜通透性、線粒體及內皮功能損傷。高血糖毒性作用還可引起內質網應激，導致未折疊及錯誤折疊蛋白質在內質網腔內堆積及保護性信號級聯反應-未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)的激活[8]。通過UPR可促進內質網功能的修復，但過于強烈或持續時間過長的刺激可導致UPR超負荷，并激活腫瘤壞死因子受體相關因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF)及凋亡信號調節激酶1介導的凋亡過程，從而誘導c-Jun氨基端激酶激活、線粒體膜極化及半胱天冬酶原的清除，并促進細胞色素C及鈣離子(Ca2+)向胞外釋放[5]。此外，神經灌注及C肽信號途徑損傷，糖酵解及三羧酸循環作用減弱，氧化還原狀態的改變及Ca2+平衡紊亂等也是其損傷的機制[5-6]。

2 心血管結局

2.1HRV下降 HRV是衡量相鄰兩次心跳間期生理性變化的指標，同時受到心臟交感和副交感神經的控制[9]。機體通過對心率的調節來滿足即刻代謝活動對能量的需求，心臟自主神經系統對心率的調節能力表現為HRV。HRV可反映出心臟對各種代謝變化的適應能力。當心臟自主神經系統受損可導致HRV下降，進一步表現為心臟的適應能力減弱。研究發現HRV下降與糖尿病患者心室舒張功能減退相關[10]。HRV下降的CAN患者其心率可在正常范圍，而HRV受損常常是CAN患者的首發表現，臨床中往往通過囑患者進行深呼吸動作評估其HRV[11]。

2.2心率恢復延遲 跑步機運動后的心率恢復(heart rate recovery,HRR)指標常用于CAN的診斷，并可測量24 h HRV。HRR是指進行劇烈運動過程中達到運動峰值時心率，與達到運動峰值即刻終止運動1 min時心率之間的差值[12]。為臨床評價CAN患者心臟自主功能的一項新指標，尤其適用于運動后副交感神經功能的評估。研究認為HRR是心血管疾病、總病死率的強預測因子，獨立于其他心血管危險因素[13]。此外,HRR異常還與高血糖、低密度脂蛋白(LDL)水平、靜態心率(resting heart rate,RHR)及最快心率相關，規律運動鍛煉可改善HRR異常及心臟自主神經病變[12,14]。

2.3靜息心動過速 在心臟迷走神經損傷的CAN患者，交感神經相對占優勢，RHR通常維持在90～100次/min，偶爾可達130次/min[15]。當患者僅僅表現為副交感神經受損時，RHR可明顯增加[15]。但隨著病情進展且交感及副交感神經同時受累時，RHR趨向于在正常范圍,但仍高于健康人,其原因是副交感神經損傷較交感神經更為嚴重。TANG等[16]發現RHR與CAN獨立相關，并在糖尿病人群中其對CAN的預測價值很高，有助于早期發現及診斷CAN。心率對運動、精神刺激及睡眠的反應性變差而表現為心率固定，則往往意味著嚴重的CAN。

2.4運動耐量減退 當CAN患者進行劇烈運動時，其心臟交感神經對心率、血壓及心輸出量的增加受限，無法滿足機體此時的能量需求，因而出現活動耐量下降[3]。并且CAN患者進行劇烈活動時較健康人更易出現低血壓或高血壓等血壓不穩定表現，尤其是在進行運動的初始階段[17]。因此對于CAN患者，在運動進行前需對心臟的適應能力進行評估。同時由于CAN患者體溫調節能力受損，應避免在溫度過高或過低的環境中運動[17]。

2.5圍術期心血管不良事件 糖尿病患者圍術期心血管事件發生率及病死率較非糖尿病患者高2～3倍[18]。術中麻醉操作可引起人體血管舒張及心臟的負性變時作用，然而由于心血管自主神經的代償作用，通過反射性引起血管收縮及心率增加可維持機體血流動力學穩定。但CAN患者心血管自主神經功能受損或低下，無法代償麻醉操作引起的血流動力變化，尤其是在麻醉的誘導階段，而在完成氣管插管的麻醉維持階段及拔管后的麻醉蘇醒階段的影響則較小[3,19]。此外，CAN患者術中易發生嚴重的低體溫狀態，從而導致體內麻醉藥代謝緩慢并蓄積，可引起麻醉程度過深及蘇醒延遲，增加患者麻醉風險[20]。因此，CAN應作為麻醉醫師對糖尿病患者術前風險評估的一項指標。

2.6非勺型血壓及直立性低血壓 在生理狀態下，血壓呈節律性波動。日間交感神經活動增強，血壓維持在較高水平；而夜間副交感神經占優勢，血壓較日間下降，稱之為血壓的晝夜節律。CAN患者交感及副交感神經活動失衡，夜間副交感神經活動減弱，而交感神經活動相對增強，從而導致夜間血壓較日間下降幅度低于10%，甚至無下降，因此CAN患者晝夜血壓節律往往表現為非勺型。非勺型血壓的CAN患者易出現左室肥厚且發生心血管事件的風險增加。CAN患者的另一種血壓調節異常表現為直立性低血壓，臨床特征表現為從臥位改為站立位時，患者收縮壓下降大于20 mm Hg(高血壓患者為30 mm Hg)，或者舒張壓下降大于10 mm Hg[2]。對于糖尿病患者，直立性低血壓是由于失去交感舒縮血管神經傳出神經的支配作用，這種去神經支配化在內臟血管床尤為明顯[3]。此外，直立性低血壓的病理機制還包括皮膚微循環血流阻力及內臟血管阻力的下降[2]。對運動的反射性變時作用及血壓調節能力受損也可出現類似直立性低血壓的情況[2]。直立性低血壓可出現頭暈、乏力、視物模糊、暈厥等多種臨床癥狀，不僅影響患者的生活質量，還可導致患者摔倒而出現嚴重損傷[3]。但仍有許多患者表現為無癥狀性直立性低血壓。而臨床上多種藥物可加重直立性低血壓，包括血管舒張劑、利尿劑、吩噻嗪類藥物、胰島素(通過內皮依賴性舒血管作用)及三環類抗抑郁藥等[19]。

2.7無痛性心肌缺血 冠狀動脈疾病是糖尿病的主要血管并發癥。無痛性心肌缺血是指發生急性心肌缺血的患者缺乏典型心絞痛表現，或類似的癥狀[11]。研究發現通過運動負荷試驗及動態心電圖診斷為無癥狀性心肌缺血的患者臨床結局差且存活率低[21]，對其隨訪兩年觀察到心臟死亡風險增加了3倍。CAN患者心肌梗死的無痛性癥狀包括大汗、呼吸困難、乏力、頭暈、心悸、突發意識障礙、惡心、嘔吐等。其缺乏典型心絞痛癥狀可能是由于自主神經病變去感覺神經化導致患者疼痛閾值升高，同時也可能是部分患者心理上對疼痛癥狀予以否定。因此，盡管CAN患者在活動過程中已發生心肌缺血，由于其疼痛閾值更高，對疼痛的感知能力下降，因而不能自行終止運動，從而導致更嚴重的心肌缺血，最終危及生命[19]。KANNEL等[22]研究指出糖尿病患者無痛性心肌梗死的發生率顯著高于非糖尿病患者(39%vs.22%)。NRMI-2研究結果顯示32.0%的糖尿病患者無胸痛癥狀，而有心絞痛癥狀的患者只占25.4%[23]。在1項關于無癥狀心肌缺血糖尿病患者的調查共納入1 123名2型糖尿病患者，其指出CAN可有力預測無痛性心肌缺血并阻止心血管事件的發生[24]。因此，臨床上需嚴格評估CAN患者是否合并冠狀動脈疾病。另外，心血管自主神經功能應作為所有糖尿病患者冠狀動脈風險的評估指標。

2.8心肌梗死及死亡風險增加 糖尿病患者心肌梗死往往表現更為嚴重。CAN患者對心絞痛的感知能力下降可延誤其就診時間，從而導致患者錯過最佳血運重建時機。發生急性心肌梗后的糖尿病患者遠期存活率降低，首次主要冠狀動脈事件的存活率為38%，隨后的再發冠狀動脈事件存活率進一步下降至25%；而在非糖尿病患者上述兩組存活率數據分別為75%及50%[19]。HRV指標是心肌梗死后死亡率的一個良好預測指標，因此，對于心肌梗死后的糖尿病患者應進行心血管自主功能試驗以評估其死亡風險[25]。

2.9猝死 CAN可引起惡性心律失常而導致猝死。早期研究發現CAN患者的5年病死率為16%～50%，其死因多歸為心臟死亡，其中無癥狀性心肌缺血誘發的致命性心律失常被認為是首要死因。此外，CAN導致的QT間期延長也可導致惡性心律失常及猝死[26]。歐洲胰島素依賴型糖尿病并發癥研究(European Diabetes Insulin Dependent Diabetes Mellitus,EURODIAB IDDM)發現校正的QT間期延長與HRV下降相關[27]。此外，交感神經活動增強導致去甲腎上腺素釋放增加及代謝改變，同時伴隨著線粒體氧化應激及Ca2+依賴的凋亡過程，可造成心肌損傷并誘發惡性心律失常，也可能是CAN患者猝死的原因之一[19]。EURODIAB IDDM的前瞻性隊列研究納入2 787例1型糖尿病患者并隨訪7年，該研究發現與其他傳統的心血管危險因素相比，CAN是糖尿病患者死亡的最強預測因子[27]。1項納入15項研究，2 900例糖尿病患者的Meta分析結果顯示，CAN患者的死亡相對風險為3.45(95%CI：2.66～4.47)，并且隨著心血管自主神經異常病例數增加，其死亡相對風險也隨之增加[28]。2項關于1型及2型糖尿病的研究也得出相似的研究結論，發現獨立于傳統危險因素的HRV及QT間期是糖尿病患者死亡的預測指標[29-30]。ACCORD研究同樣證實CAN與2型糖尿病患者死亡相關，糖尿病CAN患者的死亡率是非CAN患者的1.55～2.14倍[31]。國外的3項大型研究[31-33]對長期2型糖尿病患者強化降糖治療作用及心血管事件發生率進行調查，結果顯示嚴格的血糖控制并不能降低心血管不良事件的發生，其中ACCORD研究則因強化降糖治療組死亡率增加而提前終止。低血糖可導致左心室發生惡性心率失常的閾值降低，研究還發現低血糖可引起健康志愿者心血管自主功能異常。強化降糖治療導致死亡率增加，其原因可能與低血糖導致心臟自主功能異常相關。

2.10心肌病 糖尿病心肌病是指糖尿病患者排除冠狀動脈疾病、高血壓及心臟瓣膜病等原因導致的心肌結構及功能的異常改變[34]。其主要特點是舒張功能障礙，發生機制包括左室肥厚(左室質量增加及向心性重構)、心肌脂毒性、氧化應激、間質及血管周圍纖維化、收縮儲備功能受損、心肌基質及能量代謝改變及線粒體功能障礙[35]。CAN早期階段交感神經活動相對增強，可通過刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起心率、每搏輸出量、外周血管阻力增加。此外，心臟在交感神經極度活躍及局部心肌去交感神經化的聯合作用下，可出現冠狀動脈血流量減少及舒張障礙，從而導致心臟收縮功能受損。

2.11卒中 以往研究發現CAN與腦血管事件相關。KO等[36]通過對1 458例2型糖尿病患者隨訪7年，發現CAN與缺血性卒中相關。另外1項研究發現交感及副交感神經異常可預測2型糖尿病患者卒中事件的發生[37]。

3 小 結

綜上所述，CAN在糖尿病患者中普遍存在且危害嚴重，但卻是糖尿病最常被忽略的并發癥。CAN的發病機制是多方面的，而高糖毒性作用最為重要，其主要通過誘導氧化應激使線粒體自由基合成過多并影響細胞代謝，還可加重內質網應激及UPR超負荷，從而引起神經細胞損傷、凋亡及神經纖維結構性改變，最終導致心血管發生去神經支配化，與各種心血管結局發生發展密切相關。CAN與圍術期心血管不良事件發生、血壓節律異常、體位性低血壓、無痛性心肌缺血、心律失常、糖尿病心肌病及卒中相關，可導致死亡率增加，嚴重威脅患者生命健康。多項研究已證實CAN與糖尿病患者心血管事件的發生密切相關，除傳統心血管危險因素之外，CAN是心血管疾病的獨立危險因素。因此臨床應重視對糖尿病患者CAN的早期診斷及治療，有助于預防CAN心血管結局，降低患者死亡率。

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