吡嗪酰胺誘導的高尿酸血癥

彭 惠，申恩瑞，馬世武

WHO結核年度報告顯示，2015年全球新發結核病1040萬例，其中中國占8.83%，位居全球第3位[1]。吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA）是治療結核病的常規藥物[2]，但其在抗（耐藥）結核治療過程中常導致患者出現各種不良反應，如藥物性肝損傷、高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）、鐵幼粒細胞性貧血、剝脫性皮炎等[2]。其中PZA誘導的高尿酸血癥（pyrazinamideinduced hyperuricemia, PIHU）在臨床中發生率高，通常呈急性病程，且多無明顯癥狀，以往多被臨床忽視。然而，隨著PZA在臨床上廣泛和長程的應用，國內外不斷出現PIHU導致不良后果及其對臨床抗結核治療影響的相關報道。另外，最新調查顯示普通人群的血尿酸水平顯著升高[3]，這提示在此背景下PIHU對患者抗結核治療依從性方面的影響可能會更加突出。為此本文針對PIHU的臨床特點和在特殊人群中應用的研究進展進行討論。

1 PZA在抗結核治療中的應用

PZA是尼克酰胺合成物，雖和異煙肼同為煙堿類似物，但并無交叉抗性，70%由腎臟排泄，屬于一線抗結核藥物。在pH值為5.0～5.5時，PZA殺菌作用最強，特別對處于酸性環境緩慢生長的吞噬細胞內的結核桿菌來說，是目前最有效的殺菌藥物。同時，PZA在急性炎癥環境下也有較強的滅菌作用。20世紀50年代，歐洲和美國的科學家們發現PZA具有抗結核活性。1991年，WHO將PZA列為結核治療的標準藥物之一[4]。2001年中華醫學會結核病學分會制定《肺結核診斷與治療指南》[5]，推薦在初治強化期的2個月內使用PZA。PZA在強化期與其他抗結核藥物聯合使用，能有效減少結核復發率[2]。PZA也可用于耐藥結核治療（4～20個月），并被推薦與二線藥物聯合全程使用，以增加抗耐藥結核治療的成功率[6]。

2 PIHU

2.1 PIHU的機制 血清尿酸水平的升高與患者體內核酸代謝異常和腎臟排泄減少有關。血中尿酸鹽飽和度為6.7 mg/dl，因此國際上將HUA定義為血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞ 357 μmol/L（6 mg/dl）[7]。就 PIHU 而言，每日應用0.3 g的PZA即可使患者的尿肌酐清除率降低80%，其活性代謝物吡嗪酸刺激尿酸鹽轉運蛋白1，大幅增加了腎小管近曲小管刷狀緣對尿酸鹽的重吸收；同時抑制近端小管基底外側膜與尿酸鹽分泌相關的有機陰離子轉運蛋白2[8-9]。

2.2 PIHU的發病率 不同國家、地區有關抗結核治療過程中PIHU發病率、關節炎或痛風發病率及因PIHU導致調整抗結核方案率的調查結果存在較大差異（見表1），其中國外報道PIHU發病率為2.7%～100%，關節炎或痛風的發病率為2.8%～47.1%，而因嚴重的PIHU導致停藥的比例為0.3%～2.5%。我國調查報告則顯示PIHU發病率＞70.0%[11-12]，一些研究數據顯示PIHU相關關節炎的發病率為2.5%[10]，因嚴重的PIHU導致停藥的比例為10.8%[12]，顯著高于國外報道。值得一提的是，土耳其報道的PIHU發病率較低，僅為2.7%[17]；不僅如此，所報道的結核治療過程中的不良事件發生率也相對較低，僅有8.3%。這是人口學差異，還是治療管理方法差異，或是其他因素影響須待進一步研究分析。

2.3 PIHU的發展與轉歸 PIHU一般在患者抗結核治療開始的第2周逐漸出現，第4～6周達到高峰。大多數患者的血清尿酸水平都在正常高限的2倍左右[11-12，18]；少數患者的血清尿酸水平可能會進行性升高，達到正常高限的3倍甚至更高[12]。患者的PIHU可以持續到PZA治療結束。停用后，患者血清尿酸水平開始下降，大多在停藥后1～2個月恢復到正常水平[11-12，18，21-22]，但也有病例報告顯示在停藥2年以后患者的血尿酸水平仍維持在10 mg/dl，并且在體內形成多個痛風石[23]。同時有研究顯示，在PZA治療過程中，17.6%患者的血清尿酸水平先持續升高，但6周后對PZA耐受，在治療的6～8周期間其血清尿酸水平自發恢復正常[12]。然而，早在20世紀80年代就有研究表明，當患者血清尿酸水平超過其血清飽和度時會產生尿酸鹽結晶，有導致痛風、尿石癥和尿酸腎病的潛在可能性[24]。多個臨床研究也顯示，PZA抗結核治療過程中可誘發關節炎/急性痛風[10，12-15，18-20]。另外，PIHU還可能引起患者嚴重的雙下肢搐搦[25]；導致患者急性腎損傷，甚至腎功能衰竭[26-28]。這些均提示PIHU雖然是急性病程，但仍然會像慢性HUA一樣能引起患者嚴重的不良結局[7]。

2.4 PIHU的治療和預防 盡管一些研究提示對于無癥狀的PIHU可進行觀察監測，無須特殊藥物治療[11-13，18，21-22]，然而急性PIHU的臨床危害不容忽視。但是，至今對于如何預防PIHU尚無統一的認識。對于抗結核治療過程中發生的PIHU，目前大多借鑒國內外針對HUA誘發的關節炎或痛風發作的預防及治療方法[24，29-32]。首先，對于PIHU誘發的關節痛，可應用非甾體類抗炎藥（如阿司匹林）、秋水仙堿、類固醇激素緩解疼痛癥狀[24，29-30]；其次若發生嚴重的PIHU，可酌情應用降尿酸藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥、碳酸氫鈉）進行降尿酸治療[29-31]。值得注意的是歐洲多個國家早在2003年就因嚴重的肝毒性而停用了促尿酸排泄藥苯溴馬隆，但該藥仍在包括中國在內的亞洲多國廣泛應用[33-34]。Gerdan等[35]的研究顯示黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和PZA之間存在相互作用，其治療結果會導致患者尿酸反常性增高。此外，國內外的研究顯示拉布立酶具有顯著的降尿酸療效，且其安全性良好[36-37]。臨床醫生應根據患者實際情況適當進行降尿酸治療，一些臨床試驗正嘗試采用產生更小不良反應的治療方式來預防PIHU的發生[38]。

3 PIHU與抗結核治療的特殊人群

3.1 原有HUA和痛風的患者 Taki 等[13]的報道中提到PZA在有痛風既往史的患者中發生PIHU的概率為100%。此外，有研究顯示痛風合并脊柱結核患者在標準抗結核過程中可誘發痛風性脊柱炎[39]。目前，許多國家的痛風發病率呈上升趨勢，其中美國成人痛風的發病率為3.9%（大約830萬人），而HUA的發病率達21.4%[3]。我國痛風的發病率大約為1.0%～3.0%，也呈逐年上升趨勢[29]。應用PZA抗結核治療可以急劇提升患者的血尿酸水平，容易誘發痛風發作。

美國胸科協會/疾控中心/美國感染病協會指出合并痛風的結核患者容易誘發急性痛風性關節炎，痛風患者應禁用PZA[40]。WHO第四版結核治療指南[2]（指南）中并未提及如何預防PZA相關的痛風發作，僅提到使用別嘌呤醇治療PZA相關痛風。然而，對于該指南的推薦治療，Gerdan等[35]的研究則證明別嘌呤醇可與PZA相互作用引起尿酸反常性升高。所以，我國急須確定有關合并HUA和/或痛風患者使用PZA的方法。

3.2 有腎病基礎的患者 慢性腎病（chronic kidney disease, CKD）的患者感染結核的風險呈增加趨勢，發展為活動性結核的相對風險是普通人的10～25倍[41]。PZA主要經肝臟代謝，由腎臟排泄（70%）。腎功能不全患者的腎小球濾過率下降，藥物排泄時間延長，使PZA及其代謝物在體內作用時間增長，導致發生PIHU的概率升高；PIHU可進一步加重腎臟負擔，形成惡性循環，引起腎功能加速惡化。另外，45%的PZA及其代謝物可經過血液透析排出。對于腎功能不全的患者，指南中PZA的推薦劑量為25 mg/（kg·次），每周3次[2]。英國的成年CKD患者防治結核感染指南詳細建議：腎小球濾過率＞30 ml/min（即CKDⅠ/Ⅱ/Ⅲ期）或腎移植患者，PZA劑量為1.5 g/d（體質量＜50 kg）、2.0 g/d（體質量≥50 kg）；腎小球濾過率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或血液透析時，PZA劑量為25～30 mg/（kg·次），每周3次；血液透析的患者應透析后給藥。用藥過程中，注意監測HUA和痛風[42]。當發生HUA時，根據《中國腎臟病高尿酸血癥診治指南》，對于腎小球濾過率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或接受透析治療或合并腎結石的CKD患者建議使用抑制尿酸生成的藥物（即非布司他/別嘌呤等）進行降尿酸治療；對于腎小球濾過率≥30 ml/min（即CKD Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期）的患者，若其24 h尿液尿酸排泄率＜4200 μmol/1.73 m2時可選擇促尿酸排泄藥物，若其24 h尿液尿酸排泄率＞4200 μmol/1.73 m2建議選擇抑制尿酸生成的藥物[32]。

3.3 糖尿病患者 糖尿病是一個全球性的健康問題，全球發病率呈逐年上升趨勢。糖尿病患者罹患結核病風險更大[43-44]。據2013年的一項meta分析顯示，中國糖尿病合并結核的患病率為7.2%[45]。研究顯示長期的高尿酸狀態可破壞胰島β細胞功能，引起糖耐量異常[7]，而Mantovani 等[46]報道HUA與糖尿病患者發生永久性房顫顯著相關。因此，此類人群的PIHU也是一個值得關注的臨床問題。指南推薦采用標準的PZA治療方案，但在治療過程中應注意監測血糖濃度[2]。

3.4 高齡患者 2010年全球疾病負擔評估顯示57%的結核死亡患者的年齡＞50歲，而在這些死亡的患者中超過半數年齡＞65歲。我國一項調查顯示年齡＞75歲人群的結核發病率是中年人群的4倍[47]。對于老年人來說，除了是罹患結核的高危人群，也是各種慢性病高發人群，如心血管疾病、CKD等[48]。研究顯示HUA與心血管疾病發病和不良預后相關，血尿酸水平＞6 mg/dl是冠心病的獨立危險因素，＞7 mg/dl是腦卒中的獨立危險因素[7]。另外，研究顯示HUA可同時增加腦卒中的發生率和病死率[49]，而治療無癥狀的HUA（特別是使用黃嘌呤氧化酶抑制劑）對于患者心血管疾病和腎臟疾病的預后有益[46]。雖然有研究提到PIHU發病率與年齡無明顯相關性[17]，但由于老年人容易合并各種心、腦、腎疾病，所以在PZA治療老年結核病過程中，應密切關注PIHU。目前，指南推薦使用標準治療方案對老年結核病患者進行治療。然而，也有研究顯示應用左氧氟沙星替代PZA可減少PIHU等不良反應的發生，增加老年患者的耐受性，且不影響抗結核療效[50]。因此，對于老年人是否使用PZA，還須要更多的調查研究及臨床試驗來檢驗。

4 小 結

對于抗結核治療過程中誘發的HUA，醫學上普遍認為是停藥可逆的。然而，臨床實際工作中，有一部分患者的血尿酸水平短時間內并不能恢復到正常水平。一方面原因是抗結核藥物引起的HUA，雖然通常認為是PZA，然而除了PZA外，乙胺丁醇也可以誘發HUA[2，38]。另一方面，多個研究提示在停用PZA后患者的血尿酸可恢復到正常水平，但是能恢復到基線水平還是高于基線水平，這方面還不完全清楚，因為如果是后者，這將提示影響HUA的某些因素發生了質的變化。雖然以前認為PIHU是一個短暫的過程，但是隨著在抗耐藥結核治療中PZA的長療程應用，我們必須關注PIHU所帶來的不良反應，尤其是對于合并高齡、HUA、腎功能不全以及糖尿病的結核病患者。因此還須要更多的調查數據、病例對照研究、隊列研究以及臨床干預試驗來明確這些問題，以期在不遠的將來形成系統性的關于PIHU預防和管理的共識。