XLP繼發HLH 1例報道并文獻復習*

徐衛華,王成軍,李 艷,王 敏,吳 斌,張云棟,汪 儉,屈麗君,陳天平,△

(1.安徽省兒童醫院急診科，合肥 230051;2.安徽省兒科醫學研究所，合肥 230051;3.安徽省兒童醫院血液科，合肥 230051)

X連鎖淋巴細胞異常增生癥(X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP)是罕見的X連鎖遺傳原發性免疫缺陷病，根據XLP患者基因及蛋白質改變類型分為1型(XLP-1)及2型(XLP-2)[1]。XLP-1型患兒易受EB病毒感染，感染后機體不能產生正常的免疫應答，常出現失控的淋巴組織和細胞增生，導致嚴重而致命的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)[2]，病情進展快、死亡率非常高，是兒科的危急重癥之一。2016年12月安徽省兒童醫院收治的1例SH2D1A基因突變XLP-1患兒，病情進展迅速、伴隨明顯噬血傾向，現將該病例報道及文獻復習如下。

1 病例資料

1.1一般情況 患兒男，11個月，因“咳嗽10余天，發熱1周”人院。患兒入院前1周開始反復高熱，體溫波動在40.0 ℃左右，伴咳嗽、咳痰，初始無皮疹、出血，當地醫院予“支氣管肺炎”治療7 d，仍反復高熱，全身逐漸出現皮疹，后轉至安徽省兒童醫院就診。既往史無特殊，家長拒絕提供相關家族史。入院查體：體溫39.7 ℃，精神尚可，全身可見密集分布暗紅色斑丘疹、部分融合成片、壓之不褪色，雙側頸部、腋下、腹股溝處觸及多枚黃豆大小淋巴結，最大一枚直徑約1.5 cm，質韌、無壓痛、活動度可，咽部充血，雙側扁桃體Ⅱ°腫大，心、肺無陽性體征，肝肋下3.5 cm，質中，脾肋觸及。

1.2輔助檢查 (門診)血常規：白細胞(WBC) 19.82×109/L，中性粒細胞(N) 0.57×109/L，血紅蛋白(Hb) 108 g/L，血小板(PLT) 33×109/L；C反應蛋白(CRP) 20.9 mg/L；丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 343 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 721 U/L；IgM明顯升高(8.91 g/L)、IgA輕度升高(0.97 g/L)、IgG正常；淋巴細胞亞群提示CD3+CD4+T細胞明顯減少(10.9%)、CD3+CD8+T細胞明顯升高(73.7%)、CD3-CD16+CD56+NK細胞比例顯著降低(5.8%)、CD3-CD19+B細胞顯著降低(5.2%)、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著倒置(0.19)；凝血5項：部分凝血酶原時間延長(66 s)、凝血酶原時間延長(28.7 s)、纖維蛋白原 (FIB)0.85 g/L，D-二聚體升高(4.32 mg/L)；EBV-CA-IgM(-)、EBV-CA-IgG(-)；EBV DNA 1.9×105copies/L；鐵蛋白大于1 500 ng/mL；血脂分析結果正常；多次復查血培養陰性。胸腹部CT提示：(1)肺炎、雙側胸腔積液；(2)腹盆腔多發積液。骨髓細胞學中吞噬血細胞及組織細胞增多、異型淋巴細胞占19%。

1.3治療與轉歸 入院后予更昔洛韋、美羅培南抗感染，丙種球蛋白1 g/(kg·d)沖擊，共2 d，同時給予保肝、成分輸血糾正凝血異常等治療；患兒體溫不能控制，肝脾逐漸腫大，血常規三系進行性下降，中性粒細胞最低值為0，纖維蛋白原(FIB)持續下降，SF持續升高，骨髓細胞學見吞噬細胞，診斷為EBV相關HLH，按照HLH-BCH-2013方案化療，予地塞米松、環孢素、依托泊苷化療，患兒體溫不能控制、凝血功能惡化，家長要求轉院，離院后5 d電話回訪，患兒因顱內出血及多臟器衰竭在外院死亡，自就診至死亡存活僅15 d。

1.4SH2D1A基因測序及家系調查 經6類免疫缺陷基因(PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A和XIAP)DNA序列測定分析(包括88個DNA序列測定分析)，分析該患兒X染色體上的SH2D1A基因第2號外顯子發生點突變，位點為：c.163C>T(Exon2)，經計算機生物信息學分析預測，該突變將產生有害結果。對該患兒的直系親屬(父母與其患兒均為獨生子女)進行該基因突變位點的驗證，發現其父為正常表型，其母為攜帶者。根據患兒典型的臨床表現與基因檢測結果，患兒XLP診斷明確；患兒的家系調查結果指向，先證者SH2D1A基因點突變[c.163C>T(Exon2)]為母親遺傳所致，符合XLP典型遺傳特征。

2 文獻復習

2.1文獻概述 在CBM、CNKI及PubMed數據庫檢索1979年1月1日至2018年1月1日的文獻，關鍵詞為“X連鎖淋巴細胞異常增生癥”或“X linked lymphoproliferative syndrome”，共檢索出中國人XLP-1病例報道或臨床研究、論著共14篇(中文8篇、SCI論文6篇)，累計報道涉及15個家系共29例中國XLP-1患兒[2-15](含本例報道，下同)，對目前已經公開發表的中國人XLP-1的臨床特征、實驗室檢查特點、基因突變類型及預后等進行總結分析。

2.2中國人XLP-1的臨床特點 幾乎所有的XLP-1患者在初次就診時均存在發熱及呼吸道感染癥狀。逾半數的患者(14/27，51.8%)在初診時可觸及腫大的淋巴結，肝、脾腫大也較常見(12/27，44.4%)，其余的臨床表現還包括皮疹、黃疸、出血等，但以上表現均不具有特異性。超過半數的中國XLP-1患兒繼發EBV感染相關的HLH(15/27，55.6%)，另有部分患兒繼發低丙種球蛋白血癥[4,12-13]、B細胞來源的惡性淋巴瘤[4,7,12]。在現有的27例中國人XLP-1患者，報道死亡的共20例，死亡率約74.1%，大部分患者死于嚴重出血和/或多臟器功能衰竭(MODS)。繼發HLH的XLP-1患兒進展迅速，從就診至死亡時間較短，15～50 d不等，中位生存時間僅為35 d。

2.3中國人XLP-1的實驗室檢查特點 幾乎所有患者均存在血常規的改變，早期一般為類似傳染性單核細胞增多癥樣改變，即白細胞計數顯著升高、異型淋巴細胞比例增加，而病程晚期因易繼發噬血、感染等因素，血象常呈三系進行性下降。多數患兒存在EBV病毒感染，肝功能損害發生比例較高(10/27，37.0%)，其余生化指標如乳酸脫氫酶、三酰甘油、鐵蛋白等可有不同程度的升高。持續而嚴重的凝血功能異常發生于所有EBV相關HLH患兒中(15/27，55.6%)，通常是XLP-1患兒死亡的間接原因。此外筆者還注意到，在中國XLP-1病例中，初診時免疫學檢測異常發生比例較高，淋巴細胞亞群檢測常表現為CD3-CD19+B細胞比例減少(11/27，40.7%)、CD4/CD8+比例倒置(11/27，40.7%)、CD3-CD16+CD56+NK細胞減少(11/27，40.7%)等，而免疫球蛋白表達異常的發生率也較高(10/27，37.0%)。

2.4中國人XLP-1的遺傳學特點 1992年中國大陸地區首次報道了“性連鎖淋巴組織增殖病”[3]，隨后在2007年建立了國內SH2D1A基因檢測方法[8]。在現有公開發表的30例中國XLP-1患兒中，報道存在確切基因突變的共27例，其中絕大部分為SH2D1A基因突變，僅3例為XIAP基因突變[2,14-15]。在所有基因突變類型中，最常見突變類型分別依次為剪接突變(7/27，25.9%)、錯義突變(6/27，22.2%)、無義突變(6/27，22.2%)和缺失突變(5/27，18.5%)。從基因突變區域看，SH2D1A基因的2號外顯子為中國人的XLP-1型基因突變的熱點區域(12/27，44.4%)，其次為1號外顯子區域(9/27，33%)。此外，還有少部分家系還涉及SH2D1A基因1號內含子剪切位點區域突變[12,14]。

3 討 論

本例患兒通過基因檢測發現存在SH2D1A基因突變，有EBV感染后典型的臨床表現，明確診斷為XLP-1[16]。同時該患兒有持續高熱、肝脾腫大及淋巴結腫大、全血細胞減少、高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥，骨髓檢查可見噬血現象并排除其他惡性腫瘤性疾病，其臨床及實驗室檢查符合HLH的臨床表現，符合家族性HLH的診斷標準。本例患兒突出而致命的臨床表現是持續惡化的凝血功能及嚴重的出血傾向，反復成分輸血、大劑量丙種球蛋白應用及及時的化療均未能控制噬血進展，是該病例特征性的表現，也是本例患兒的直接死亡原因。本例患兒在治療過程中體溫持續高熱不退，早期繼發噬血，并出現致命性的顱內出血，病情迅速進展，診斷后很快死亡，未能行造血干細胞移植。

XLP是兒科罕見的X連鎖遺傳性疾病，國外報道發病率在1/100萬至300萬，據此估算，我國XLP患兒總數應在1 400～4 200例，而本文獻復習僅統計到29例報道，這可能與以下幾個因素有關：(1)XLP臨床表現多樣、極繼發并噬血、傳染性單核細胞增多癥，臨床工作中可能忽略了與原發因素的診斷，從而易造成漏診；(2)XLP繼發HLH患兒的疾病進展迅速、死亡率高，限于當前基因測序技術的時限性，沒有足夠的時間留給臨床醫師做出正確診斷；(3)文獻檢索病例僅為公開發表數據，不排除有確診的病例未發表的情況。因此，兒科醫師應加強對該病的認識，從而盡早做出診斷，為進一步治療贏得時間。

XLP發病機制復雜，涉及T、B細胞聯合免疫缺陷[17]。根據XLP患者基因及蛋白質改變類型分為1型(XLP-1)及2型(XLP-2)， XLP-1的致病基因位于X染色體長臂(xq25)，命名為SH2D1A[18]。SH2D1A基因突變約占所有XLP患兒總數的83%～97%，該基因序列含有40 000個堿基對，編碼SAP蛋白[19]。在本研究統計的中國人XLP-1病例中，檢出SH2D1A基因突變者占88.9%，這與國外報道一致。在所有基因突變區域，約半數的這個XLP-1患者檢出SH2D1A基因的2號外顯子突變，該區域可能是中國人XLP-1型基因突變的熱點區域，但限于文獻報道的病例數有限，需要多中心大樣本的臨床數據進一步驗證。本家系研究發現，先證者的XLP致病基因SH2D1A存在c.163C>T(Exon2)突變位點突變，為母親遺傳所致，符合XLP典型遺傳特征。

綜上所述，XLP的臨床表現多樣化，早期缺乏特異性的臨床體征與實驗室檢查指標，易繼發EBV感染相關HLH，死亡率極高，造血干細胞移植是目前唯一可能的根治方法[20]。中國人XLP-1患者既有該病的共性表現，也有國人獨特的臨床及遺傳表現。對于初診時反復高熱而原因不明確的患兒，尤其在免疫學檢查異常或有可疑陽性家族史時，兒科醫師應該能夠及時做出正確的診斷，從而為進一步診療爭取寶貴的時間。