維持性血液透析患者微炎癥狀態的研究進展*

高祖玲， 楊?？?綜述，熊維建 審校

(1.重慶市永川區中醫院腎病科 402160；2.重慶市中醫院腎病科 400021)

隨著透析方案的持續優化和醫師的臨床經驗的豐富，維持性血液透析(maintainace hemodialysis,MHD)已經成為晚期腎臟疾病的主要治療方法[1]。但是，經過MHD治療的患者預后仍不理想，5年生存率為33.0%～54.3%[2]。以往研究主要集中在探討透析液及透析用水的純凈度以及透析膜的生物相容性與MHD患者的高并發癥發生率與死亡率的相關性。然而，ALLON等[3]卻證實即便在增加透析劑量并使用生物相容性較好的透析器等情況下，MHD患者并發癥的發生情況亦無明顯改善。早在1999年，就有國外學者提出炎癥是繼營養不良與動脈粥樣硬化后又一導致慢性腎衰竭患者發病率和死亡率增加的主要原因，且三者之間存在協同作用。但目前微炎癥狀態的病因尚不完全清楚，診斷標準尚未統一，臨床意義仍需進一步探究，治療效果尚不理想，現作一綜述。

1 微炎癥狀態發生的病因及發生機制

1.1慢性腎衰竭是最基本原因 慢性腎衰竭時患者的免疫系統已發生改變，呈現出促炎癥狀態。隨著腎小球清除率的不斷下降，代謝所產生的內毒素在機體不斷積聚，導致AGEs和晚期脂質氧化產物(AOPPs)水平不斷升高，并激活核因子從而刺激炎性因子的分泌，而血清這些炎性因子水平升高又會刺激肝臟分泌大量APP如C反應蛋白(CRP)、血清凝血樣物質等，從而再次加重腎臟的清除負擔，最終導致機體微炎癥狀態的持續存在[4]。國外的一項研究共納入102例慢性腎功能不全患者，并分為透析治療組與未透析治療組，在未透析治療組中血清CRP和白細胞介素(IL)-6水平亦明顯增高，再次證明慢性腎衰竭本身即可引起炎性反應[5]。此外，最近國外一項研究通過對72例慢性腎衰竭4～5期的患者進行為期1年的隨訪，發現有低鈉血癥者(<138 mmol/L) CRP水平較血鈉正常者顯著升高，表明低鈉血癥對于CDK患者微炎癥狀態的產生也有一定影響，其具體機制有待進一步研究[6]。

1.2血液透析對微炎癥狀態的作用 (1)MHD患者的血液與透析液需要長期接觸，但是臨床上常用的透析液在保存過程中易被細菌污染。在透析過程由于存在反濾過機制,細菌的代謝物可進入血液，并在血液中釋放某些致熱源從而促使IL-1α、IL-1β等炎性因子的分泌增加。(2)長期使用生物相容性較差的濾過膜后，MHD患者血液中的單核細胞和補體分泌炎性介質可被激活，導致炎性反應的發生。在換用生物相容性較好的濾過膜后，患者的炎性反應有所改善[7]。(3)研究表明使用高通量透析的MHD患者血清hs-CRP等炎癥因子水平與使用低通量相比顯著降低，提示可能與高通量透析狀態利于炎性因子排出有關[8]。但近年來亦有研究提出使用高通量聚酰胺膜并不能降低患者血清炎性因子水平[9]。

1.3遺傳因素的作用 研究證實，與歐美血統相比，亞洲血統的MHD患者具有較低的并發癥發生率，生存率亦有一定提高[10]。此外，相關研究也表明在白種人中，CRP的GT(16)等位基因和GT(21)等位基因的頻率比非洲裔美國人高出2倍，提示遺傳多態性對于CRP的表達有一定影響。

2 微炎癥狀態的診斷

雖然微炎癥狀態普遍存在于MHD患者體內，但是目前國內外尚無統一的診斷標準，主要通過一些炎癥指標的升高來確定。研究表明與透析前相比，透析治療12個月后血清炎性指標中僅CRP明顯升高[11]。因此，關于透析患者炎癥狀態的鑒別臨床上通常使用CRP來代替(常為3～10 mg/L)。但是，以往的檢測技術僅對顯性炎癥狀態有比較理想的檢測效果，但是在MHD患者中的非顯性炎癥狀態檢測的敏感性往往不盡如人意。作為檢測CRP的新方法，hs-CRP能夠檢出低水平的CRP(0.05～1 mg/L)，如果血清hs-CRP持續性地輕微增高(<10～15 mg/L)則提示微炎癥狀態的存在[12]。

3 微炎癥狀態對MHD患者的臨床影響

微炎癥狀態本身雖然沒有明顯的臨床影響，但是它與MHD的多種常見并發癥的產生均存在一定相關性。作為MHD患者并發癥發生的強烈預測因子，微炎癥狀態的存在需引起廣大臨床工作者的高度重視。

3.1微炎癥狀態與心血管并發癥 研究表明MHD患者的心血管并發癥發病率明顯高于同齡的其他人群，其病死率大約是健康人群的30倍。國外一項前瞻性研究通過對112例血液透析患者進行為期2年隨訪發現，血清CRP水平與心血管不良事件的發生獨立相關，CRP每升高1 mg/L，主要心臟不良事件發生風險增加1.94倍[13]。SHI等[12]研究發現伴有微炎癥狀態的MHD患者左心室功能降低得更為明顯，在檢測的炎性指標中僅hs-CRP與患者心功能降低顯著相關(P<0.05)，再次證明微炎癥在心血管并發癥中發揮著重要作用。

3.2微炎癥狀態與營養不良 營養不良是MHD患者的常見并發癥。SAYARLIOGLU等[14]曾提出了兩種類型的營養不良：Ⅰ型營養不良主要由食欲降低或者透析不充分導致營養物質攝入不足引起。此型患者通過營養支持、增加透析劑量后癥狀可得到改善。而營養不良Ⅱ型主要是由炎性反應所導致，炎性細胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等可以通過提高患者基礎代謝水平導致蛋白質分解增多；此外還可以通過抑制白蛋白的合成導致低白蛋白血癥的出現[15]，而MHD患者的營養不良多數屬于Ⅱ型[16]。關于營養不良的評價指標，常用的有清蛋白、轉鐵蛋白、視黃醇結合蛋白。此外，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box protein-1,HMGB-1) 是近年來發現的一種新的炎性細胞因子，國內一項研究證實HMGB-1亦可以作為評估透析患者營養狀況的一個新的指標[17]。

3.3微炎癥狀態與促紅細胞生成素抵抗 貧血是MHD患者又一較為常見的并發癥，且對于患者的生存時間有一定影響。在使用促紅細胞生成素(EPO)糾正貧血時常因機體的抵抗反應導致治療效果不佳，其潛在機制可能與炎性因子抑制紅細胞生成并增加機體鐵的代謝相關[18]。

4 微炎癥狀態的治療

微炎癥狀態與MHD患者的預后的相關性十分密切，但是尚無針對MHD患者中微炎癥狀態的有效治療方案。常用的治療方案包括以下幾種。

4.1改善透析膜生物相容性 研究表明MHD患者在透析時候所使用的透析膜的生物相容性與患者的血清炎性因子水平呈反比，即使在換用超純透析液后亦有顯著差別，表明透析膜的生物相容性與患者透析后的炎性反應相關性較強[19]。此外，還有學者提出在透析時使用經過維生素E修飾的透析膜，能夠對透析所產生的不良反應如血管內皮細胞的功能異常以及血漿LRP的氧化程度起到一定的降低作用[20]。

4.2提高透析用水和透析液的無菌水平 透析機在使用一定時間后，管路的內壁上易形成生物膜，此外管路中還存在一些死腔，這些都成為了細菌生長的潛在隱患。研究表明使用超純透析液及反滲水處理系統等提高透析用水及透析液無菌水平的方法后，可顯著降低透析患者血清中hs-CRP等炎性因子的水平[21]。

4.3他汀類藥物的抗炎作用 作為3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物可以有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白，阻止動脈粥樣硬化的發展。但是，亦有學者證實他汀類藥物除調節脂質代謝外，還具有抗炎和免疫調節作用，它可以減弱粥樣硬化斑塊中炎癥細胞的趨化作用，抑制sICAM及MMP的表達，減少IL-6 mRNA的表達和蛋白質的合成，降低血清IL-6的水平[22]。TIAN等[23]共納入MHD患者80例，其中42例給予阿托伐他汀 (20 mg/d) 治療，38例給予瑞舒伐他汀 (10 mg/d) 治療。12周后，兩組患者血清LDL-C、hs-CRP和IL-6水平均明顯降低，但與阿托伐他汀組相比，瑞舒伐他汀組患者的微炎癥狀態和營養狀況改善更為明顯，提示在使用他汀類藥物治療MHD患者時瑞舒伐他汀可能會有著更好的效果。

4.4ACEI與ARB的抗炎作用 作為臨床上較為常見的降血壓藥物，血管緊張素轉換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)能夠對于血壓管理起到很好的作用并明顯降低心腦血管并發癥的發生情況。KOVACS等[24]的研究結果證明MHD患者在使用ACEI后，血清CRP及TNF-α水平均有所下降，提示ACEI除降壓作用外，還能改善MHD患者的微炎癥狀態。此外，亦有研究提示將ARB用于血透患者中可以改善體內的微炎癥狀態[25]。

4.5抗氧化應激 研究表明維生素E對于蛋白激酶的活化有一定抑制作用，并能顯著降低血小板的黏附與聚集作用，并能夠有效地抑制巨噬細胞釋放炎性介質，從而起到抑制動脈粥樣硬化及炎癥進展的作用[26]。國內學者提出通過給予透析患者口服維生素E 400 mg/d，治療時間為6周，與治療前相比患者血清CRP等炎性因子水平在治療6周后明顯下降，這在一定程度上提示對于透析患者，加用維生素E治療后能夠對患者的炎性反應狀態起到一定改善作用，但是仍需進一步開展大樣本臨床試驗來證實遠期的治療效果[27]。

4.6營養干預 越來越多的證據表明膳食纖維對人體具有保健作用。膳食纖維和蛋白質之間的關系被西方國家稱之為營養調和中的陰陽。雖然傳統觀念認為腎衰竭患者需要限制蛋白質的攝入，但是膳食纖維可以彌補蛋白質對機體的有害影響。因此，對于腎衰竭患者的營養干預，最新觀點認為與其冒著營養不良的風險限制其蛋白質攝入量，不如從增加膳食纖維攝入量方面來進行干預[28]。

4.7其他治療 除上述治療方式外，紫外線照射，抗抑郁藥物，左旋肉堿以及以“益氣固腎液”為代表的中藥治療均可以不同程度地改善MHD患者的微炎癥狀態[29]。

綜上所述，隨著國民經濟水平的不斷提高和透析技術的逐漸成熟，透析在腎衰竭患者中得到了廣泛應用。如何降低MHD患者不良反應的發生情況，改善患者的生活質量是每一個相關工作者亟待解決的重要難題。越來越多的研究證實MHD患者中普遍存在微炎癥狀態，它雖然沒有顯著的臨床影響，但是卻和透析后的許多并發癥密不可分。目前，關于微炎癥狀態的治療尚缺乏行之有效的方案，通過對微炎癥狀態進行深入研究從而做到早發現、早確診、早干預，對于降低MHD患者的病死率，改善患者的生活質量具有極為重要的臨床意義。