同步放化療與放療同步聯合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術非小細胞肺癌的臨床療效比較

蔡 鵬

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺癌常見病理類型，近年來，隨著遺傳、環境等因素的不斷變化，NSCLC發病率逐年升高，且年輕化趨勢較為明顯[1]，75%的患者于Ⅲ～Ⅳ期時被診斷發現，5年生存率低。在臨床治療方案的選擇中，多數患者已喪失根治性手術機會，以放療同步聯合化療等姑息性治療為主要治療方向，延緩病情發展[2]，但是，其臨床治愈率較低，且毒副作用較大。臨床中如何選擇毒副作用小，腫瘤細胞殺傷效率高的治療方案成為該領域的熱點問題[3]。研究發現，抗血管生成治療可以有效增強放療療效，抑制多種腫瘤細胞的生長[4]。故本研究在放療的基礎上，探討聯合阿帕替尼靶向藥物治療對Ⅲ期不能手術NSCLC治療的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月至2016年4月我院60例Ⅲ期不能手術NSCLC患者，采用隨機數字表法按1∶1比例隨機將所有患者分為治療組(n=30)和對照組(n=30)。治療組患者年齡31～78歲，平均年齡(57.21±10.35)歲；病程1～6年，平均病程(3.04±1.11)年；病理類型：鱗癌15 例，腺癌9 例，大細胞癌6例；臨分期：ⅢA期8例，ⅢB 期22 例。對照組患者年齡33～80歲，平均年齡(59.18±14.01)歲；病程1～6.5年，平均病程(3.52±1.02)年；病理類型：鱗癌13 例，腺癌10 例，大細胞癌7例；臨床分期：ⅢA期10例，ⅢB 期20 例。2組患者年齡、病程、病理分型和臨床分期等一般資料組間比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者符合《原發性肺癌診療規范(2011年版)》中關于NSCLC的診斷標準[5]；②組織活檢病理檢測證實為NSCLC，而且影像學檢查發現可測量病灶；③卡式(Karnofsky，KPS)功能狀態評分≥70分，預計生存時間≥3個月。排除標準：①無法耐受放療或化療者；②嚴重感染、重度貧血、白細胞和血小板低于正常范圍；③合并嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常等。

1.3 治療方法

對照組：①放療：治療均采用全程三維適形放療技術(three dimensional conformalradiation therapy，3D-CRT)，設備為西門子ONCOR直線加速器，射線能量6MV-X線?；颊呷⊙鑫?，真空體模翼板固定，CT 模擬定位，LANTIS網絡數據傳輸系統，Pinnacle計劃系統，常規分割放療。②化療：順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357，規格20 mg)化療，初始劑量為10 mg/d，1次/天，累積用量大100 mg后，間隔1周靜脈注射，避光2 h滴完。治療組：在對照組放療基礎上采用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格0.425 g)治療。9周為1個療程，治療2個療程后進行觀察。

1.4 觀察指標及療效評定標準

①采用酶聯免疫法(德國羅氏Modular PPE)檢測血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管內皮生長因子(VEGF)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，試劑盒由羅氏公司配套提供。②近期療效采用WHO實體腫瘤客觀判定標準進行評定[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、進展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。③生活質量采用KPS評分進行評定[7]：改善為增加≥10分，穩定為增加<10分，降低為減少≥10分。生活質量改善率=生活質量改善例數/總例數×100%。④分為血液系統、胃腸道、腎和膀胱、心臟和神經系統5個部分觀察2組患者的不良反應。治療后第2天進行療效評估。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平比較

治療后，2組VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均顯著低于治療前(tVEGF/治療組=29.457，P=0.000；tVEGF/對照組=27.657，P=0.000；tMMP-9/治療組=13.827，P=0.000；tMMP-9/對照組=13.255，P=0.000；tCEA/治療組=4.091，P=0.000；tCEA/對照組=4.025，P=0.000；tCYFRA21-1/治療組=7.543，P=0.000；tCYFRA21-1/對照組=8.636，P=0.000)；但治療后的2組相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組VEGF、MMP-9、CEA和CYFR21-1水平比較

注：經獨立樣本t檢驗，*為與治療前比較，P<0.05。

2.2 生活質量比較

治療后，治療組生活質量有效率為83.33%，對照組有效率為76.67%，差異無統計學意義(Z=-0.596，P=0.551)(表2)。

表2 2組生活質量比較(例，%)

2.3 近期療效

治療后，治療組近期療效有效率83.33%，對照組近期療效有效率76.67%，差異無統計學意義(Z=-1.920，P=0.055)(表3)。

表3 2組近期療效比較(例，%)

2.4 不良反應

治療組副作用率為13.33%，顯著低于對照組40.00%，差異有統計學意義(χ2=5.455，P=0.039)(表4)。

表4 2組不良反應比較(例，%)

3 討論

臨床中，Ⅲ期不能手術NSCLC的治療以放療同步聯合化療作為一線治療方案，可以有效緩解患者病情發展；但是，此類患者局部復發及遠處轉移已經發生，患者普遍體質較差，生理機能相應減退。隨著化療時間的延長，患者耐藥性不斷增加，藥力逐漸下降，依從性較差，導致臨床治療效果欠佳，且其骨髓耐受、肝腎損傷等毒副作用較大，標準化治療失敗，預后較差[8-9]。

近年來，隨著對腫瘤治療研究的不斷深入，肺癌藥物靶向治療受到廣泛關注，抑制新生血管的生成可以有效抑制腫瘤的發生發展及轉移等惡變情況。阿帕替尼是全球首個被證實在標準化療失敗后安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其特點為腫瘤靶點明確，不良反應較?。煌瑫r，阿帕替尼也是目前靶向藥物中唯一的口服制劑，可顯著延長患者生存時間，有效提高患者治療依從性[10]。在抗血管生成的諸多靶點中，血管內皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)在腫瘤的發生發展過程中具有重要臨床意義。阿帕替尼屬于VEGFR-2抑制劑，作用靶點為VEGFR-2，其作用機制為可以有效結合VEGFR-2絡氨酸激酶的ATP，導致其激活失敗，下游信號傳導通路被阻斷，血管內皮生長因子生成減少，腫瘤血管生成受到抑制，腫瘤細胞增殖受到直接抑制；同時給予放射治療，最大限度殺傷腫瘤細胞，發揮放射增敏作用，提高局部治療效果[11-12]。本研究結果顯示，2組患者治療后近期療效均較好，生活質量得以改善，但2種治療方法未見明顯統計學差異。

NSCLC的發生發展與患者機體VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平高低密切相關，其可以有效有效評估腫瘤惡性程度，評價治療效果的好壞；所有NSCLC患者，均存在VEGF的異常表達情況[13-14]。VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。MMP-9破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用。CEA是一種廣譜的腫瘤標志物，血清濃度的異常升高與多種腫瘤密切相關，主要用于腫瘤的鑒別診斷、病情監視、療效判斷等方面。CYFRA21-1是NSCLC的首選標志物，靈敏度可達60%，特異性可達95%，血中CYFRA21-1水平顯著升高提示腫瘤的晚期或預后差；如果對NSCLC的治療效果好，其水平會很快下降或恢復到正常水平，如值不變或輕度減低提示腫瘤未完全去除或有多發性腫塊存在。本研究結果顯示，治療后2組患者機體VEGF、MMP-9、CEA 和 CYFRA21-1 水平均明顯下降，證明2種治療方法均有效，但2種治療方法其標志因子下降幅度相當，無統計學差異。

最后，2組治療方法的不良反應主要表現為骨髓抑制(白細胞及血紅蛋白的減少下降)、消化道反應及肝腎損傷，但治療組的不良反應發生率顯著低于對照組，由此可知，放療聯合阿帕替尼治療的不良反應較小。綜上所述，放療同步聯合化療與放療同步聯合阿帕替尼治療Ⅲ期不能手術NSCLC療效相當，但是較放療同步聯合化療方案，放療同步聯合阿帕替尼治療的不良反應較小，患者耐受性增加，值得推廣。

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